知元著述
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将制剂作为主题进行保护是通过专利延长药物产品的市场独占期的重要手段之一。然而制剂主题通常不涉及活性成分本身的改进和创新，而在采用常规剂型和辅料时，如果无法证明预料不到的技术效果，则专利权的稳定性将会因创造性而受到挑战。
国家知识产权局就专利号02132100.0的发明专利作出的第48729号无效宣告请求审查决定，在决定要点部分指出：如果现有技术中记载了与发明所关注的问题相同或相似的问题，或者所属领域技术人员根据现有技术状况给出的明确指引能够明确意识到存在的技术问题以及解决该技术问题采用的技术手段，且获得预期内的效果，则发明的技术方案是显而易见的，不符合专利法第22条第3款规定的创造性，据此宣告该专利全部无效。
在该审查决定中，合议组详细论述了判断所属技术领域技术人员是否能够意识到活性成分存在制剂化的需求、配伍禁忌的障碍以及合理预期发明效果的考量因素。
涉案专利概述
涉案专利涉及一种滴眼液，专利权人针对无效宣告请求，将独立权利要求1修改为：
一种滴眼液，其特征在于，在含有二尿苷磷酸或其盐类作为有效成分的澄明且稳定的滴眼液中，作为防腐剂，配合烷基R的碳原子数为12的苯扎氯铵[C6H5CH2N(CH3)2R]Cl，二尿苷磷酸为P1,P4-二(尿苷-5’)四磷酸。
由此可见，该权利要求主题的滴眼液的成分包括：(1)作为活性成分的P1,P4-二(尿苷-5’)四磷酸（为简明起见，在下文简称为DUTP）或其盐类，(2)作为防腐剂的具有12个碳原子的烷基R的特定苯扎氯铵（为简明起见，在下文简称为BAK-C12）；此外，该滴眼液还是澄明且稳定的。
本专利说明书中指出，就防腐剂苯扎氯铵而言，通常使用的产品，包括美、日、欧药典的记载都是上述通式中R为C8~C18碳链的混合物。而将这样的混合物形式的苯扎氯铵配合到二尿苷磷酸滴眼液中，则滴眼液意外地发生配合变化，产生白色混浊。发明人发现采用BAK-C12配合DUTP滴眼液能够在维持防腐效果同时保持制剂的澄明性和稳定性。
本专利说明书记载的实施例中验证了采用BAK-C12与DUTP配合的制剂的在632.8nm处的透过度接近100%并且外观呈现无色透明，然而同等条件下采用不同碳链长度（C12 + C14；C12 + C14 + C16）的混合物形式的苯扎氯铵则透过度下降并且出现白色混浊。
无效决定的核心观点
I. 证据的公开内容和/或教导
证据1公开了一种现配制的等渗压水溶液对动物模型的药物活性或安全性试验，并确认DUTP具有刺激泪分泌的明确效果且具备安全性。
证据2公开了直接用于眼部的外用液体制剂，还公开了用于眼用溶液的抑菌剂要求对眼无刺激，其中包括苯扎氯铵，但也指出这类化合物的配伍禁忌（但未指出配伍禁忌中包括DUTP）和有效浓度为0.002%-0.001%；因而证据2明确教导苯扎氯铵是可用作、且是常用作滴眼液产品防腐剂的成分。
证据3公开了苯扎氯铵通常以其烷基C8-C18的混合物的形式作为水性制剂、特别是眼药水的防腐剂而广泛使用；其防腐效果优异，但在水性制剂中有的会与药物生成不溶性的复合物而产生白浊等。如果使用烷基的碳数为12以下的苯扎氯铵则形成澄清的液体，C12苯扎氯铵具有足够的作为眼药水等水性制剂的防腐剂的效果，也不会产生与药物的配合禁忌；作为可配合的药物可列举黄素腺嘌呤二核苷酸等具有膦酰基的化合物。证据3的实施例结果显示配合C10和C12的苯扎氯铵是澄清的，C14、C16、C18和MIX则产生白浊，C12和C14充分发挥了防腐效果，因此，通过选择多种苯扎氯铵中的C12的苯扎氯铵可作为眼药水等水性制剂的防腐剂。
II. 最接近现有技术和实际解决的技术问题的认定
请求人在无效宣告请求中，创造性的组合方式主要是两种，一种以公开活性成分及其动物试验的证据1作为最接近现有技术，认为其公开内容与权利要求1的区别在于防腐剂不同，证据2说明了滴眼液不会出现配伍禁忌，证据3则给出了选择具体的苯扎氯铵BAK-C12的教导；另一种以公开具体的苯扎氯铵BAK-C12的证据3作为最接近现有技术，认为其公开内容与权利要求1的区别在于活性成分不同，证据1则给出了替换活性成分的教导。
专利权人强调证据1不涉及浑浊的制剂化问题，证据2没有提到DUTP会出现配伍禁忌，证据3未提及DUTP与苯扎氯铵存在浑浊问题，本领域技术人员不会想到将BAK-C12与DUTP一起使用。
无效决定与请求人的第一种证据组合方式相同，故，本专利权利要求1与证据1的区别在于防腐剂不同。鉴于证据1的公开内容，本领域技术人员能够意识到对于活性成分DUTP而言存在制剂化的需求。由此，本专利权利要求1实际解决的技术问题为提供DUTP或其盐类作为有效成分的符合制剂要求的滴眼液。
III. 争议焦点与创造性
合议组认为本案的争议焦点在于：
(1)本领域技术人员是否能意识到DUTP与苯扎氯铵存在配伍问题；以及
(2)证据3公开的技术方案是否能用于DUTP这一活性成分。
首先，当事人和合议组均认可滴眼剂的形态包括单剂量和多剂量型，均需达到澄清和无菌的要求，对于多剂量型的产品在其中添加防腐剂/抑菌剂使其符合制剂要求的手段是公知手段。
针对上述争议焦点(1)，合议组认为，证据2明确教导了苯扎氯铵是可用作、且是常用作滴眼液产品防腐剂的成分并且DUTP未处于对苯扎氯铵具有配伍禁忌的化学成分中，证据3公开了苯扎氯铵通常以其烷基C8-C18的混合物的形式作为眼药水的防腐剂而广泛使用。因此，选择苯扎氯铵作为DUTP制剂的防腐剂对于本领域技术人员而言并不存在障碍。由此出发，在制备DUTP眼用制剂时，本领域技术人员可以轻易发现将苯扎氯铵与DUTP混合时出现浑浊的问题。本专利说明书记载与尿苷、UMP、UDP和UTP相比，唯独DUTP会与苯扎氯铵混合物产生浑浊的事实不会影响本领域技术人员对上述问题的发现。
针对上述争议焦点(2)，合议组认为，证据3通过筛选苯扎氯铵混合物中的成分并且最终优选BAK-C12的技术手段与上述区别特征在本专利解决技术问题的过程中所起的作用完全相同，均是基于苯扎氯铵与活性成分混合时出现浑浊的情况，通过筛选苯扎氯铵的单一碳数成分，得到相同的使用BAK-C12的技术手段；证据3清晰记载了出现浑浊的原因是由于使用了苯扎氯铵的混合物形式，并且该缺陷可通过选择BAK-C12得以克服，即使证据3公开的药物与涉案专利的药物不同，也不足以阻碍所属领域的技术人员产生尝试该技术手段的动机。就本专利说明书记载的技术效果而言，如果将苯扎氯铵混合物配合到DUTP滴眼液中，滴眼液将产生白色浑浊，使用BAK-C12则可以得到澄明且稳定的滴眼液。因此，该效果未超出所属领域的技术人员能够预料的范围。因而本专利权利要求1不具备创造性。
评论和一点思考
在无效审理过程中，专利权人主张证据3仅教导了几个特定化合物与苯扎氯铵混合物混合时会出现浑浊，无法得出规律性的结论。
证据3说明书第二页左栏第二段中述及，苯扎氯铵在水性制剂中有的会与药物生成不溶性的复合物而产生白浊等，并且在实施例中验证了与DUTP结构接近的化合物黄素腺嘌呤二核苷酸，以及其它与DUTP结构差异很大的眼科用药成分与苯扎氯铵组合之后的滴眼液的性质。
合议组并未就请求人与专利权人在黄素腺嘌呤二核苷酸与DUTP的结构类似性与白浊的产生（与防腐剂反应）方面的争议给出正面回应，即使证据3在说明书第二页右栏第三段中将黄素腺嘌呤二核苷酸作为具有膦酰基的化合物实例举出；而只是从苯扎氯铵混合物和单独的C12形式在溶液中产生不同结果方面对专利权人的主张不予认可，其原因是，证据3记载的出现浑浊的原因是由于使用了苯扎氯铵的混合物形式，并且该缺陷可通过选择单一碳数的苯扎氯铵得以克服，即使证据3公开的药物与涉案专利的药物不同，也不足以阻碍所属领域的技术人员产生尝试该技术手段的动机。而且，证据3教导的技术方案所涉及的活性化合物是零散的几类化合物并且也没有对它们与混合型苯扎氯铵或BAK-C12的作用机理进行详细说明；因而固然不会阻碍本领域技术人员进行尝试的动机。
基于上述思路，我们注意到，无效决定对于证据1+证据2+证据3的组合方式中，采用了如下的论证思路：（1）在证据1和2结合的过程中，本领域技术人员有动机将苯扎氯铵应用于DUTP，而在制备DUTP眼用制剂时，本领域技术人员可以轻易发现将C8-C18的混合物的形式的苯扎氯铵与DUTP混合时出现浑浊的问题，因此需要解决该浑浊问题；（2）证据3给出了使用单一碳数的苯扎氯铵-C12可以克服该浑浊的技术问题，故本专利不具备创造性。该评价思路对于我们有借鉴意义，依据此前的经验，我们可能会认为，当引入C8-C18的混合物的形式的苯扎氯铵时，会因为无法解决浑浊问题，而认为不会考虑引入苯扎氯铵，或者说引入苯扎氯铵-C12会存在相反教导。而本案有证据3的存在，故而引入苯扎氯铵-C12不存在相反教导。基于此思路，我们是否可以考虑只采用证据1和证据3的组合，从而也能够评价本专利的创造性？
此外，对于证据3作为最接近现有技术的评述理由，如果在获知选用特定的苯扎氯铵BAK-C12而不是混合型苯扎氯铵作为防腐剂可以防止滴眼液出现浑浊的情况下，本领域技术人员是否有动机尝试不同的滴眼液活性成分，例如结合证据1。由此扩展开，如果某种特定医药用途剂型中的辅料与活性成分的相互作用是通过有限的几种活性成分进行验证的，是否意味着这样的辅料体系应用于该医药用途领域中的任意活性成分获得的技术方案都将不具备创造性？
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