文丨谢蓉
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前 言
舒尼替尼（Sunitinib）（商标名索坦（Sutent））是一种口服的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，2006年1月26日被FDA批准用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受的胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。舒尼替尼是第一种被批准用于同时治疗两种类型癌症的药物。2007年国内批准进口，用于不能手术的晚期肾细胞癌、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤及不可切除的转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤。
针对法玛西雅厄普约翰拥有的舒尼替尼苹果酸盐晶型专利（专利号为ZL02815892X，名称为“包括N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物”），有两位请求人相继提出专利无效宣告请求。2021年4月8日，国家知识产权局专利局复审和无效审理部作出第49117号无效宣告请求审查决定（“无效决定”），宣告上述发明专利权全部无效。
一、涉案专利概述
专利权人在无效过程中修改了权利要求，修改后的权利要求1为：
N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺苹果酸盐的无水晶体，其中该晶体在粉末X-射线衍射图中的特征衍射峰位于11.39、11.90、13.16、15.92、16.79、17.18、19.40、20.30、21.26、21.68、22.13、22.91、24.17、25.46、26.06、26.96、27.56、32.27、32.93和34.43度2θ，其中该苹果酸是L-苹果酸。（即舒尼替尼苹果酸盐晶型I）。
涉案专利涉及舒尼替尼的苹果酸盐晶体及其制备方法和含有该晶体的药物组合物。
所述苹果酸盐可以是D-苹果酸、D, L-苹果酸、L-苹果酸或其组合的盐。优选的，晶体是无水的。说明书中提供了两种舒尼替尼苹果酸盐的具体晶型，即晶型I和晶型II，并认为“无水晶型I在很多应用中优于晶型II，因为由晶型I所呈现的性质优选地例如包括比晶型II相应性质更大的热力学稳定性、更高的结晶度和更低的吸湿性”（参见说明书第4页第2段）。
具体而言，图1和图2的粉末X-射线衍射(PXRD)数据显示，“晶型I比晶型II具有更高的结晶性”。图3显示“更高结晶性多晶型的晶型I是低吸湿性的，在0-90％相对湿度范围内吸收少于0.5％水。更低结晶性多晶型的晶型II是非常吸湿性的，在0-90％相对湿度范围内吸收超过15％水”。图4显示“晶型I 在更高的温度(约196℃)下熔化，熔化焓更高(约141J/g) ，而晶型II 在约181℃下熔化，熔化焓约为105J/g。这提示了这两种晶型是单变性的，尽管在晶体熔化之后发生降解。如本文所述在室温浆液中晶型II向晶型I的转化证实了单变现象”（参见说明书第5页-第6页附图说明，以及第12页倒数第2段-13页第1段）。
在“纯度和固态稳定性”测试中，使用HPLC评价了晶型I的纯度，结果显示“在60℃/环境相对湿度、60℃/75％相对湿度和80℃/环境相对湿度下老化四周后的数据显示没有显著的降解作用。针对两周样品所进行的粉末X-射线衍射也表明晶型没有改变”。
二、无效决定简析
1. 关于非显而易见性
证据II-2公开的化合物16即为化合物舒尼替尼，其与涉案专利权利要求1相比，二者的区别特征是权利要求1保护的是舒尼替尼的L-苹果酸盐的无水晶体，其具有特定的X射线衍射数据，也即涉案专利定义的晶型I。
证据II-2还公开了“许多本发明的PTK调节化合物可以作为与药学上相容的抗衡离子的盐提供。药学上可相容的盐可以与许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。与相应的游离碱形式相比，盐在水性或其他质子溶剂中更易溶解”（参见译文第6页第4段）。
由于舒尼替尼是证据II-2列举的十数个优选化合物之一，并且证据II-2在列举了可与化合物成盐的酸时，提及了苹果酸，并明确指出成盐的优势在于提高药物化合物的溶解性能。因此，判断本专利权利要求1的晶体是否具备创造性，首先需要确认本专利的苹果酸盐晶体取得了何种技术效果，以及所述效果对本领域技术人员而言是否预料不到。
合议组认为：
首先，由于本专利说明书没有提供相关信息，本领域技术人员不能确定选择苹果酸与舒尼替尼成盐，较之证据II-2提及的其他类型的盐具备何种更加优异的技术效果。
其次，证据II-2明确提及苹果酸盐为舒尼替尼优选的成盐选择之一。本领域公知，药物化合物或其盐存在多晶型是普遍现象，正如前述本专利说明书所述，“结晶形式一般在热力学上比同一物质的无定形形式更加稳定”，由此导致了晶体较之无定形状态通常在稳定性、吸湿性等方面表现更佳。
具体到本专利提供的实验结果，说明书表2尽管提供了经两周的固态稳定性研究，但是，晶型I本身的效果并未超出本领域对药物化合物的常规要求。至于本专利说明书提及的其相对于晶型II具备的效果，指纹性表征-X射线衍射谱图不同、结晶性、吸湿性、热数据等存在差异等等，则属于不同晶型之间的差异，而同一化合物的不同晶型通常具备不同的理化参数，这些均是本领域技术人员的共识，不能认为其构成了本领域预料不到的技术效果。
因此，本专利权利要求1相对于证据II-2实际解决的技术问题是提供了一种舒尼替尼的苹果酸盐的具体晶型。
如前所述，根据证据II-2公开的信息，本领域技术人员有动机根据其教导，选择舒尼替尼化合物与包括苹果酸在内的酸形成可药用盐，以进一步优化药物化合物的性能。
并且证据II-5公开了本领域通常选择药物化合物成盐的普遍动机、需要考虑的各种因素、获取稳定盐的一般预测方法、本领域盐型筛选所需进行的具体实验和一般方法等。与证据II-5类似，证据II-6也给出了药物化合物成盐的一些需要考虑的因素和基本的选择思路。因此，在证据II-2公开了游离碱化合物，以及建议可与其成盐的酸范围的基础上，本领域技术人员根据证据II-5或证据II-6的教导，以及本领域的公知常识，很容易在盐型筛选的过程中得到所述化合物苹果酸盐特定晶型的技术方案，并确定其是否符合实际的制剂需求。
专利权人认为，晶型I在纯度、固态稳定性、吸湿性、热力学稳定性、溶解度和可过滤性等多方面都具备优异的技术效果，这些优异技术效果的组合更是出人意料的。例如，反证II-2至反证9用于证明适当的盐的选择是困难的；晶体的获得以及性能具有不可预期性；晶型I的引湿性效果显著优于晶型II；晶型I的热力学稳定性；晶型I的溶解度较游离碱显著提高；在大规模操作中优异的可过滤性；以及证据II-3和证据II-17的内容也表明，在各种性能，甚至是例如稳定性和溶解度这样互相排斥的性能之间寻找平衡点是关键，但没有规律可循，因此，本专利权利要求1具备创造性。
对此，合议组认为，确实如专利权人所称，现有技术中，对于化合物成盐以及成盐后的多晶型物都存在一定程度的不可预期性，例如反证II-2指出，“……然而，选择适当的盐是非常困难的任务，原因在于每一种盐赋予母体化合物独特的性质……不幸的是，不存在可靠方式来预测具体盐种类对母体化合物性能的影响。同一化合物的各种盐的性能通常非常不同，其原因在于它们赋予母体化合物的物理、化学和热力学性质……清楚地，盐形式能够对母体化合物的总体性质具有剧烈的影响。目前，选用展现出所希望性质的组合的盐形式是困难的半经验选择”；…反证II-4指出，“虽然并不令人惊讶的是许多药学上重要的物质己经被发现具有多晶现象，或者任何具体的化合物可能具有多晶现象，但是每一种化合物都本质上是一种新情况，并且我们对多晶现象的知识和理解现状使得我们仍然无法自信地预测一种化合物是否具有多晶现象、指导如何去制备可能的（未知）多晶型、或者预测它们的可能特性”。但是，这只能说明本领域存在许多需要进一步探索的内容，像反证II-4指出的那样，针对不同的药物化合物，如何选择更合适的盐型和晶型，仍然需要尝试。但上述这些内容尚不足以构成技术偏见，阻碍本领域技术人员在已有的技术教导之下对于药物成盐以及多晶型物这一研究方向的努力，在该过程中需要的判断标准、实验设备、手段和条件等，则均是本领域相当成熟的技术。
2.关于技术效果
关于技术效果，合议组认为：
本专利说明书提供了前述关于稳定性、吸湿性、热数据等具体实验结果，用于证明晶型I较之晶型II具备的技术效果，专利权人试图依据反证公开的内容证明其属于本领域中预料不到的技术效果，如根据反证II-6的药物引湿性试验指导原则认为晶型I在引湿性方面显著优于晶型II；根据反证II-7中关于单变性的定义认为，实施例3所述的“室温下晶型II向晶型I的转化证实了单变现象”；以及反证II-8公开了舒尼替尼溶解度为0.511g/L（参见译文第1页表2），而根据本专利舒尼替尼苹果酸盐晶型I的溶解度为5mg/ml。
但需要指出的是，本领域公知，药物多晶型物之间由于结晶度的差异，具备不同的物化性质是常见现象，这些物化性质通常具备一定的关联；如证据II-6指出，“熔点是评估某些盐形式‘可行性’的关键参数。通常，熔点的增加常常通过最大化或促进晶体对称性，导致在所有溶剂中的溶解度降低，但通常会改善稳定性，尤其是如果成盐产生结晶固体时，并且熔点的增加使制剂工艺更加容易”；本专利说明书第5页第3-4段也描述了类似内容，“本文所用的‘结晶性’表示这样一种材料，它具有有序的、远程(long range)分子结构。……‘更高的结晶性’意味着材料具有比它所比较的材料更高的结晶度。具有更高结晶度的材料一般具有高度有序的、远程分子结构，对晶体结构的影响小于具有更低结晶度的材料。可以相对于其它形式来评估更高的结晶度，评估技术例如包括粉末X-射线衍射图中更敏锐的反射、相似大小粒子在指定相对湿度下更低的吸湿性、更低的溶解热、更高的熔化热、更慢的溶解速率和它们的组合”。
也就是说，一种晶型如果较之另一种晶型结晶度更高，通常意味着熔点更高、晶粒更规整、稳定性更佳以及更不易吸湿……等一系列性质的提升。具体到本案，晶型I较之晶型II的前述性质差异是本领域技术人员能够预期的，既不属于预料不到的技术效果，也不足以认定其达成了制药领域中，如证据II-3和证据II-17述及的各种性质的“平衡”。至于溶解度，本领域公知成盐有助于增加游离碱的溶解度，而盐再形成晶体会在一定程度上降低盐的溶解度，至于哪种因素占据主导作用则取决于游离碱、盐的种类和晶型的具体组合，也就是说，在没有提供苹果酸盐本身的溶解度或者其他相关信息的情况下，游离碱溶解度较低，而苹果酸盐的晶型I溶解度与之相比升高，只能说明针对苹果酸盐这一具体晶型，成盐所取得的溶解度优势显著大于进一步形成晶体所带来的劣势，但并不能证明晶型I的溶解度是预料不到的技术效果，或者证明晶型I在这些需求中达成了所谓“平衡”。
反证II-9是专利权人在欧洲异议程序中提交的试验，其涉及大规模制备舒尼替尼游离碱的尝试，其中根据反证II-1的实施例80制备了舒尼替尼游离碱，并与苹果酸盐的晶型I进行了过滤过程的对照，结论是游离碱“析出期间形成固有地小的晶体。劣可过滤性是获得低收率的主要因素……最终推荐用L-苹果酸盐来继续进行开发。在改为采用L-苹果酸盐的晶型I之后，在50kg规模的批次中并未遇到有关过滤和滤饼形成的困难。在过滤、干燥和共研磨之后，分离得到97kg（73kg游离碱当量，99％化学收率）的高度结晶的物质”（参见反证II-9译文第1页第5段，第2页倒数第1-2段）。如前所述，当晶体形成时，特别是高熔点晶体，其较之无定形状态或者低熔点晶体显然具备晶粒更规整的优点，由此在制备过程中更容易处理的优势也是显而易见的，反证II-9同样不能证明晶型I具备预料不到的技术效果。
三、评论
该案的无效程序中，专利权人提供反证来证明选择适当的盐是困难的、晶体的获得以及性能具有不可预期性。但是未获得合议组支持。
合议组认为，选择更合适的盐型和晶型是本领域的普遍需求，且方法和手段等也是本领域相当成熟的技术，因此即使一些文献中认为这种选择是“困难的半经验选择”，但不会阻碍本领域的技术人员朝这个研究方向去努力。即获得各种盐和晶体对于本领域的技术人员来说是显而易见的，除非可以证明所述盐或晶体的技术效果是预料不到的。因此对于化合物晶型、化合物的盐或化合物的盐的晶型专利，是否取得了预料不到的效果成为该类专利创造性争辩的焦点。
涉案专利说明书中提供了晶型I和晶型II的稳定性、吸湿性、热数据等具体实验结果，以证明晶型I各项参数均好于晶型II。但这些均无法证明晶型I相对于最接近的现有技术证据II-2具有哪些预料不到的技术效果。
将该决定与此前维持有效的几件晶型专利相比，我们注意到，酒石酸伐尼克兰晶型无效案（第41180号无效决定）中，以溶解性较好和吸湿性极低维持有效；普那布林（第46153号无效决定）中，以更好的溶解度、同时兼具较好的稳定性和吸湿性维持有效；卡利拉嗪盐酸盐（第47087号无效决定）以纯度维持有效；以及西格列汀磷酸盐（第48334号）以热稳定性和晶型稳定性不可预期维持有效。因此，比较分析和学习这些决定，可能可以梳理出晶型无效中的技术效果相关的认定标准。
另外，上述涉案专利最接近的现有技术证据II-2列举了可与化合物成盐的酸时，提及了苹果酸，并明确指出成盐的优势在于提高药物化合物的溶解性能。建议对于原研来说，对于新化合物的专利，可以尽量少的列举适合的盐形式，以利于之后盐型专利的布局。
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