知元著述
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前 言
塞来昔布胶囊（Celecoxib，商品名西乐葆），为由辉瑞旗下的西尔列制药公司（Searle）原研的全球首款选择性非甾体抗炎镇痛药。
西尔列制药公司就塞来昔布在中国拥有的制剂组合物专利为ZL99802185.7（母案）和ZL200410037522.5（分案），然而所述两件制剂专利均被全部无效。其中，分案ZL200410037522.5被第22576号无效宣告部分无效，北京市高级人民法院做出生效判决，撤销了第22576号无效宣告请求审查决定，在此基础上，国家知识产权局重新成立合议组作出第41601号审查决定，宣布涉案专利全部无效。
壹、涉案专利概述
针对ZL200410037522.5，请求人肖刚、普禄德公司分别提出三次无效宣告请求（案件编号分别为4W101633、4W101668、4W102291，其中肖刚先后提出两次无效宣告请求）。国家知识产权局专利局复审和无效审理部于2014年1月17日作出第22576号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定）：在涉案专利权利要求书修改文本的基础上，宣告权利要求1-16、18-20无效，在权利要求17基础上继续维持涉案专利有效。
请求人肖刚不服第22576号无效宣告请求审查决定，向北京市第一中级人民法院提起诉讼，明确其对第22576号决定的异议仅限于涉及涉案专利权利要求17是否具备创造性的认定，对其余部分不持异议。北京市第一中级人民法院作出（2014）一中行（知）初字第8616号行政判决，认定权利要求17不具备创造性，判决撤销第22576号无效宣告请求审查决定。
专利权人不服一审判决，向北京市高级人民法院提起上诉。北京市高级人民法院作出（2017）京行终1136号行政判决，认为一审法院认定权利要求17不具备创造性的结论并无不当，对专利权人上诉理由不予支持。判决驳回上诉，维持原判。
涉案专利权利要求17如下：
一种药物组合物，以单位剂量胶囊形式包括：
（a）65-85wt％的塞内昔布；
（b）8-28wt％的乳糖；
（c）0.5-5wt％的交联羧甲基纤维素钠；和
（d）0.5-5wt％的聚乙烯吡咯烷酮；
（e）任选0.25-7wt％的十二烷基硫酸钠；
（f）任选0.25-5wt％的硬脂酸镁。
贰、二审判决要点
涉案专利最接近的现有技术证据III-1披露了以胶囊形式存在的塞内昔布剂量单位，即300mg的塞内昔布胶囊。权利要求17的技术方案与证据III-1的技术方案相比，区别技术特征在于：（1）塞内昔布用量的计量方式不同；（2）证据III-1没有公开权利要求17中的乳糖、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁的组合及其用量。基于所述区别特征，根据涉案专利说明书记载，权利要求17所实际解决的技术问题是如何改善塞内昔布组合物的制剂性能以获得好的生物学效果。
证据III-12为一本公知书籍《药物辅料大全》，于第71-80页分别公开了作为药物辅料的稀释剂乳糖、崩解剂交联羧甲基纤维素钠、粘合剂聚维酮（即聚乙烯吡咯烷酮）、润湿剂十二烷基硫酸钠、润滑剂硬脂酸镁及其用量。
证据III-15公开了一种包含依必沙丹的药物组合物的制备方法，该组合物使用的辅料种类与权利要求17相同，且用量与权利要求17相应的辅料用量重叠或落入其范围内。
二审焦点问题在于：涉案专利权利要求17相对于上述证据III-1与证据III-12的结合或证据III-1与证据III-15的结合是否具备创造性。
针对上述焦点问题，被诉决定的观点是：证据III-12只是针对乳糖、交联羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁在现有技术中的各自应用，并没有给出具体用量的乳糖、交联羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁相互组合使用的技术启示，没有说明它们之间如何相互组合以及由此会产生何种效果，也没有说明根据具体活性成分，如何选择获得所述赋形剂组合以及由此会产生何种效果，结合活性药物特性等因素才能确定使用的具体赋形剂组合。因此将塞内昔布与所述用量的乳糖、交联羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁的赋形剂组合一起制备药物组合物是非显而易见的。
实施例2胶囊剂为权利要求17的具体实施例，实施例6、14证明了所述胶囊剂溶出符合涉案专利要求，实施例8证明其堆密度符合涉案专利要求，实施例16表明涉案专利胶囊剂的混合均匀度和剂量均匀度得到改善。这些结果说明使用所述用量的乳糖、交联羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁的赋形剂组合取得了有益的技术效果。因此，权利要求17整体上相对于证据III-1和证据III-12具备突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
至于证据III-15公开的依必沙丹，虽然其与塞内昔布的含量相重叠，均为粘性的、难溶的、低堆密度的物质，但是证据III-15所公开的活性成分含量仅为依必沙丹的含量，并没有给出可将其含量适用于其他药物的技术启示，也不存在相应的教导。而且塞内昔布和依必沙丹是完全不同的化合物，二者既不具有相同的化学结构，也不具有相同的治疗作用，塞内昔布用于治疗类风湿性关节炎等炎性疾病，依必沙丹用于治疗心血管疾病。因而，影响塞内昔布和依必沙丹药物配制剂量的诸多因素例如作用机制、体内吸收和消除途径、体内消除速率、溶解度影响因素、稳定性影响因素、晶型因素等是不同的，并非仅取决于溶解度和粘性这些指标。因此，本领域技术人员仅根据塞内昔布和依必沙丹在粘性、溶解性和低密度方面有些类似，不足以想到将依必沙丹的剂量用于塞内昔布以及将依必沙丹相应的辅料组合用于制备塞内昔布组合物。
二审判决对此持有完全不同的观点，首先指出，“化学是实验科学，药物组合物的实际效果，包括该组合物中赋形剂之间是否互相不利影响、赋形剂与活性成分之间是否互相不利影响、赋形剂组合是否能够确切改善活性成分的生物利用度等，均是只有通过实验验证才能最终确定，或者说具体实验结果是不可预知的。但实验结果的不可预知并不等于药物组合物技术方案的非显而易见性，只要本领域技术人员有动机就某药物组合物开展实验验证，而技术效果又仅体现为所拟验证的性能本身，则无论实验结果中该具体性能如何，均应当认定为该药物组合物的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的，且不具有预料不到的技术效果。”
二审判决基于上述观点进一步分析认为，证据III-12虽然未公开将赋形剂组合使用于活性成分塞内昔布，但是，将不同用途的赋形剂进行组合使用是本领域技术人员容易想到的，而基于塞内昔布在粘性、溶解性、低堆密度等方面的物理性质及所述各赋形剂在制剂工艺中的已知作用和用途，本领域技术人员容易想到将所述赋形剂组合使用于塞内昔布以达到提高制剂性能、获得好的生物利用效果的目的，或者说有动机将此种组合的制剂技术方案付诸实验验证。涉案专利说明书所述权利要求17技术方案的有益效果均为本领域技术人员开展相关实验所拟验证的性能。在西尔列制药公司未能充分证明涉案专利权利要求17技术方案已产生单个赋形剂之和以外更好技术效果的情况下，涉案专利权利要求17相对于证据III-1和证据III-12并不具有突出的实质性特点和显著的进步。
证据III-15公开的含依必沙丹组合物所使用的赋形剂种类与权利要求17相同，且用量与权利要求17相应的赋形剂用量重叠或落入其范围内，基于依必沙丹和塞内昔布在粘性、溶解性、低堆密度等物理性质方面的类似，本领域技术人员容易想到将使用于依必沙丹的赋形剂组合同样使用于塞内昔布，或者说有动机开展相关实验验证。虽然依必沙丹与塞内昔布的化学结构不同，治疗用途不同，但考虑到赋形剂在制剂中的作用主要在于改善活性成分的物理状态，而非影响其化学结构或治疗用途，因此上述不同不足以阻却本领域技术人员获得将使用于依必沙丹的赋形剂组合同样使用于塞内昔布的技术启示，剂型的不同亦不足以阻却上述技术启示的获得，涉案专利权利要求17亦未取得预料不到的技术效果。
叁、评 论
由高院判决可知，在制剂组合物专利的创造性评判中，一方面，就显而易见性而言，即便现有技术未公开针对相同具体活性成分的特定辅料组合，只要本领域技术人员有动机就某药物组合开展实验验证即可；另一方面，就预料不到的技术效果而言，如果所证明的组合物技术效果仅体现为拟验证（有动机尝试验证）的性能本身，例如无法证实特定的制剂组合能够产生所选已知辅料可预期具有的相关制剂性能的综合效果以外更好的技术效果时，则往往不足以体现预料不到的技术效果。
制剂组合物专利是原研公司在化合物专利之后的重点布局对象，从药物研发角度来看，针对不同的活性化合物成分，研究人员客观上需要在综合考虑化合物的各种性质基础上，反复筛选尝试辅料配方，开发出最合理的产品剂型以进行上市申请，但原研公司在就目标保护的制剂组合进行专利布局时，往往未必能在专利申请文件记载中对应体现出其就最终保护的产品剂型的筛选研发所付出的创造性劳动以及证实该剂型组合相对于其他组合的优选性（即体现预料不到的技术效果）。而基于制剂领域的公知常识，将已知活性成分搭配公知的辅料制备成任意一种已知常规剂型并满足一些基本的制剂性能需求似乎并非难事，仅仅替换已知制剂中的活性成分而不改变辅料或简单调整辅料组合就能得到一种可应用的新制剂具有较大可能性。这将导致当原研公司的制剂专利中不足以体现制剂配方的优选性时，则往往无法体现出目标保护的组合物方案的创造性。尤其是对于片剂，胶囊等常规剂型而言，仅仅证实特定组合具有制剂方面的有益效果并不足以确保能够体现预料不到的技术效果。
因此，专利权人围绕制剂组合进行专利布局时应考虑合理披露辅料配方的筛选、研究实验，并体现制剂相对于其他可能的配方的优势效果，若在相关专利申请面临实审过程中的创造性质疑以及专利授权后的无效挑战时，则可以尝试通过补强试验数据来陈述针对特定活性成分的配方筛选难度和配方的优选性。当然，作为无效请求人方则可以考虑基于相同活性成分的相关现有技术结合诸多具有类似辅料组成和/或类似性能的组合，再辅以制剂领域的公知常识，来挑战制剂专利的有效性。