知元著述
文｜谢蓉
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前 言
自2020年初，新冠肺炎疫情席卷全球，开发治疗新冠肺炎的药物随之成为热点。本所去年持续关注了瑞德西韦相关的专利问题，并更新了几篇与其相关的文章。2020年3月31日，有当事人就吉利德科学公司持有的瑞德西韦的化合物专利（专利号为ZL201180035776.1，名称为“用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物”）提出专利无效宣告请求。2021年1月8日，国家知识产权局专利局复审和无效审理部作出第47569号无效宣告请求审查决定（“无效决定”），维持上述发明专利权有效。
上述无效决定指出，在判断是否能够实现时，应当以所属技术领域的技术人员的视角，根据说明书整体内容结合其所具有的知识和能力进行评价。在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求具备创造性。
以下针对该无效决定进行简要分析。
一、涉案专利概述
涉案专利涉及用于治疗副粘病毒科病毒感染的方法和化合物，特别地涉及用于治疗呼吸道合胞病毒感染和副流感病毒感染的方法和核苷。其中，权利要求1-17保护式II化合物或其药学上可接受的盐用于治疗副黏病毒科病毒感染的用途。
式Ⅱ
权利要求18-22保护具体化合物，其中包括如下化合物9（瑞德西韦）：
化合物9
涉案专利说明书第56页记载了副黏病毒科聚合酶抑制剂的筛选，通过评价酶活性的任意常规技术，针对副粘病毒科聚合酶的抑制活性筛选本发明组合物。典型地，首先筛选组合物的副黏病毒科聚合酶体外抑制活性，然后筛选表现出抑制活性的组合物的体内活性。具有小于约5ⅹ10-6M且优选小于约1ⅹ10-7M的体外Ki的组合物优选在体内使用。实施例部分记载了化合物1-20的制备以及理化参数，包括1H NMR、31P NMR、LCMS等。同时也记载了抗病毒活性测试方法和结果，并在表格中列出了化合物1、10、12-16抗呼吸道和胞病毒活性EC50值和细胞毒性CC50值，化合物6和17-20抑制RSV RNP转录的IC50值。
值得注意的是，对于化合物9（瑞德西韦），说明书在0640-0645段记载了其制备反应式，描述了“根据化合物8的方法由化合物1和氯化物B制备”，并提供了产品的核磁氢谱、磷谱和质谱数据，但未记载化合物9的具体生物活性数据。
二、无效决定的核心观点
（一）关于公开不充分
双方争议的焦点在于：（1）根据说明书的记载能否制备得到化合物8、9、17并确认其结构；（2）能否预期化合物8、9、17具有治疗副黏病毒科病毒感染的用途。
对此，合议组认为：
对于上述化合物的制备，说明书第0634-0645段记载了制备化合物8和9的原料、反应式和反应条件，其对于本领域技术人员而言是清楚的，按照其记载可以实施。同时，还给出了HPLC对化合物进行纯化；并且，本领域技术人员根据说明书提供的表征数据能够确认其化学结构。基于化合物8和9的结构，本领域技术人员可以确定使用与化合物8类似的色谱条件也能实现化合物9的纯化。
关于上述化合物的用途和效果，本专利说明书记载了抗病毒活性测试方法，并在表格中给出了化合物10和17的活性数据，本领域的技术人员能够确认化合物10和17具有治疗副黏病毒科病毒感染的用途，虽然说明书未记载化合物8和9的活性数据，但他们的化学结构与化合物10非常接近：
化合物8 化合物9 化合物10
三者的区别仅在于磷酰胺基丙酸部分的酯基不同，化合物8为异丙基，化合物9为2-乙基丁基，化合物10为乙基，即三者分别是三种不同碳原子数的烷基酯。对于本领域技术人员而言，根据本专利说明书记载的信息能够预期化合物8-10具有相同或相似的生物活性，具有相同的用途，在已经公开了化合物10抗RSV病毒活性的情况下，能够预期化合物8和9同样可以治疗副黏病毒科病毒感染。
（二）关于创造性
涉案专利权利要求18要求保护化合物17：
化合物17
证据1（WO2009/132135A1，为吉利德公司提交的在先专利申请公布文本）公开了一种抑制黄病毒科病毒的化合物，其抑制病毒核酸聚合酶、尤其是HCV RNA-依懒性的PNA聚合酶，而不抑制细胞核酸聚合酶。并公开了具体化合物7，结构如下：
化合物7
涉案专利权利要求18中的化合物17与证据1相比区别仅在于呋喃环上没有甲基。
由于涉案的化合物17的用途是治疗副黏病毒科病毒感染，具体为治疗呼吸道合胞病毒感染和副流感病毒感染，而证据1的化合物是用于治疗黄病毒科病毒感染，具体是丙型肝炎病毒感染。二者用途不同。因此，涉案专利实际解决的技术问题是提供一种可治疗副黏病毒科病毒感染的化合物。
合议组认为，根据反证1和2公开的内容可知，副粘病毒科与黄病毒科属于不同类别的病毒，生物学特征差异大，对于抗病毒化合物的反应不同，本领域技术人员在证据1抗黄病毒科HCV病毒活性的基础上难以预料到其化合物7具有治疗副粘病毒科病毒感染的用途，其在面临本专利实际解决的技术问题时，没有动机以证据1化合物7为基础进行改进，从而获得可治疗副粘病毒科病毒感染的化合物。因此，对于本领域技术人员而言，在证据1的基础上得到本专利权利要求18保护的化合物17是非显而易见的。
三、评 论
（一）关于具体化合物公开充分的评价方法
本案中，请求人关于根据说明书公开的内容无法制备得到化合物9（即瑞德西韦），且说明书未公开其具体的效果数据，导致瑞德西韦公开不充分的主张未获得合议组的支持。合议组认为涉案专利已经清楚公开了瑞德西韦的制备方法、理化参数，且基于已经公开的化合物10抗RSV病毒活性的情况下，能够预期瑞德西韦同样可以治疗副黏病毒科病毒感染。
因此，对于说明书未公开具体药学活性数据的化合物，判断其是否公开充分，至少需要考虑说明书是否公开了结构接近的化合物的活性数据，导致本领域技术人员根据已公开的数据和公知常识能够预期该化合物的活性。如果说明书公开了结构接近的化合物的活性数据，则本领域技术人员通常能够预期，未提供效果数据的化合物与已公开效果数据的化合物具有相同或相似的生物活性，除非有证据表明此类化合物属于构效关系密切的化合物，或者相关化合物不属于专利法意义上“结构接近的化合物”。
（二）关于本案创造性的挑战策略
在本案的创造性审查中，对于公开不充分涉及的化合物8、9、17，请求人仅提交了证据1用于挑战化合物17的创造性，并未质疑化合物8、9（即瑞德西韦）的创造性。基于目前的证据，从结构相似性来看，只有化合物17和证据1较为接近，而化合物9与证据1的结构差异较大，故未质疑化合物9（即瑞德西韦）。
针对化合物17的创造性无效理由，专利权人提交了反证1和2，其中：反证1为英文期刊文献，在口审的质证环节，请求人主张反证1的译文不是官方合法译文，对该译文准确性拒绝发表意见；反证2《微生物学》系公知常识性证据，专利权人提交该证据的目的是证明不同科的病毒具有很大差别，继而主张由证据1的化合物没有动机获得本专利的化合物。
笔者认为，众所周知，化合物专利挑战的难度通常较高，为此本案的公开不充分和创造性挑战策略值得商榷：
首先，结合公开不充分的理由看，请求人可能是在主张本专利没有公开瑞德西韦的医药用途的情况下，其当然公开不充分，故无需质疑其创造性。但一般的无效请求中，即使公开充分的理由确实成立，也会对创造性进行质疑。
其次，对于反证1，请求人应在证据质证程序前，调研无效宣告程序外文证据译文的质证规则，继而充分利用自身权利，对反证1的译文内容发表意见，甚至补充证据反驳反证1的观点。
最后，由于本专利与证据1化合物所应用的病毒科属存在差异，在没有其他证据证明本领域技术人员存在技术启示获得本专利化合物的情况下，请求人关于本专利不具备创造性的理由是否能够成立，主要依赖于其公开不充分理由是否能够被合议组认可。但是，在提交无效请求时，应当结合案情和审查实践，预见到上述诉讼策略的风险。
综上所述，笔者建议，请求人应当考虑在现有证据的基础上强化创造性的证据内容及其组合方式，例如提交证据证明本领域技术人员有动机将证据1的化合物或治疗黄病毒科病毒感染的化合物用于治疗副黏病毒科病毒感染，以及提交证据反驳专利权人的主张。
当然，由于本案无效宣告请求在疫情发展后的短时间内提交，而2020年9月口审之时瑞德西韦对新冠病毒感染的治疗效果尚不明确，故上述情况可能影响了请求人关于本案诉讼的策略制定和精力分配。笔者也会继续关注本案及相关案件的进展。