文｜汪泉

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前  言
 

2020年10月28日，国家知识产权局专利局复审和无效审理部作出第46292号无效宣告请求审查决定书，以不符合专利法第二十二条第三款的规定为由，宣告专利权人拜耳健康护理有限责任公司持有的甲苯磺酸索拉非尼制剂专利（ZL200680007187.1）全部无效。
 
上述无效决定指出，发明实际解决的技术问题，是指为获得更好的技术效果而需对最接近的现有技术进行改进的技术任务，其并不必然等同于说明书所主张的技术问题，应依据发明相对于最接近现有技术的区别技术特征实际所能达到的技术效果来确定。
 

涉案专利概述

涉案专利涉及重磅药物品种索拉非尼，围绕甲苯磺酸索拉非尼片剂药物组合物进行保护。针对涉案专利，重庆药友制药有限责任公司于2018年9月6日提出第一次无效宣告请求，但在专利权人修改权利要求的基础上，该专利权被维持部分有效。重庆药友制药有限责任公司又于2019年11月27日提出了第二次无效宣告请求，并提交了与第一次无效决定中相同的权利要求修改文本。
 
其中，权利要求1如下：一种片剂药物组合物，它包含4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲酰胺的对甲苯磺酸盐（即甲苯磺酸索拉非尼）作为唯一活性剂，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，所述活性剂至少占组合物重量的75%,其中所述活性剂是微粉化的，且微粉化形式的粒度为0.5-10微米;其中以组合物的重量计，所述组合物包含3-20%的填充剂、5-12%的崩解剂、0.5-8% 的粘合剂、0.2-0.8%的润滑剂和0.1-2%的表面活性剂；其中微晶纤维素作为填充剂；交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂；羟丙甲纤维素作为粘合剂；硬脂酸镁作为润滑剂以及月桂基硫酸钠作为表面活性剂，所述组合物为速释(immediate release)片剂。

涉案专利记载，“根据本发明的药物组合物提供的式(I)化合物具有良好的稳定性。虽然根据本发明的片剂高度浓缩了式(I)化合物，但它们惊人地显示出良好的释放特性、优良的生物利用度、高度的稳定性和足够的硬度。由于根据本发明的药物组合物包含高浓度的式(I)化合物，能够得到允许良好吞咽组合物的组合物尺寸。因此，该药物组合物服用简单并能保持高度的顺应性。”
 

审查决定中关于确定发明实际解决的技术问题的分析要点
 

涉案专利最接近的现有技术证据11披露了索拉非尼甲苯磺酸盐的片剂（进入I期临床试验），标示量为50mg/片，但没有披露其他任何制剂细节（包括载药量，微粉化粒径，辅料组成与配比等）。

涉案专利主张其要解决的技术问题和相应技术效果包括如下两方面：A、片剂性能方面：具有良好的生物利用度，并达到有效的血浆水平，良好的释放特性、高度的稳定性和足够的硬度（或“优异释放特性、稳定性和足够硬度”）；B、患者顺应性方面：所述片剂具有允许良好吞咽组合物的尺寸，服用简单并能保持高度的顺应性。

合议组在评判发明的创造性时指出，发明实际解决的技术问题，是指为获得更好的技术效果而需对最接近的现有技术进行改进的技术任务，其并不必然等同于说明书所主张的技术问题，应依据发明相对于最接近现有技术的区别特征实际所能达到的技术效果来确定。
 
基于上述意见，合议组在确定发明实际解决的技术问题时，针对涉案专利所主张解决的各方面技术问题和相应技术效果一一进行分析，并充分考虑了说明书实验数据可以验证的技术效果，最接近现有技术体现的技术问题与技术效果，制药质量标准/药物领域公知常识规定的标准或常规效果范围，概要如下：
 
（1）根据涉案专利说明书的记载判断制剂是否取得相应技术效果
 
就“良好的生物利用度”、“有效的血浆水平”而言，其在涉案专利说明书中仅为文字记载，并未提供有关试验数据予以证实，本领域技术人员基于说明书记载的内容也无法确认本专利能够取得所述效果，因而其不能作为用于确定实际解决技术问题的依据。

（2）结合有关制药质量标准/药物领域公知常识，判断涉案专利的制剂是否相对于现有技术的制剂获得了更优异的技术效果/实际性能

就释放特性而言，证据11的片剂作为用于I期临床、符合有关制药质量标准的片剂客观上应至少满足速释口服固体制剂溶出度试验行业指导原则（证据9）体外溶出标准的要求，而且涉案专利片剂体外溶出也在证据9规定的体外溶出标准范围内，没有脱离其规定，专利权人当庭也确认涉案专利片剂符合速释的常规标准。虽然涉案专利实施例显示的释放比率比85%这一基本标准更高，但其仍然在溶出度基本标准规定的范围内，而且并未有实验结果或证据显示该更高的数值使得涉案专利的制剂获得了何种更优异的实际性能。

对于稳定性，公知常识性证据《药剂学 第5版》（反证6）记载了片剂需要在接近药品的贮存条件下进行长期稳定性试验的要求。证据11的片剂作为用于I期临床、符合有关制药质量标准的片剂客观上满足上述长期稳定性的要求，而且涉案专利片剂稳定性标准在所述公知常识性证据规定的长期稳定性标准范围内，没有脱离其规定。

对于硬度而言，证据11的片剂作为用于I期临床、符合有关制药质量标准的片剂客观上满足公知常识性证据《药剂学 第二版》（证据3-1）所述硬度标准，而且涉案专利包衣片剂的硬度也属于该证据规定的硬度标准的常规范畴。尽管涉案专利实施例的100N高于本领域对硬度的最低标准数值，但基于本专利记载的内容和现有证据，无法确认该更高硬度值使得片剂在实际性能上取得了何种更优异的效果。

此外，证据11的片剂已经处于I期临床阶段，涉案专利的片剂仅是提供了体外溶出度、稳定性以及硬度数据，其并未记载任何体内效果数据。由于涉案专利没有提供其片剂的体内试验数据，无法与证据11的I期临床试验数据对比，仅依靠涉案专利片剂的体外溶出度、稳定性以及硬度数据，无法证明其体内和临床技术效果更优于证据11的片剂。

综上所述，依据现有数据，无法看出涉案专利片剂的技术效果A相对于证据11的片剂有何种改进，技术效果A不能作为确定实际解决技术问题的依据。

（3）通过涉案专利记载的技术效果和最接近的现有技术相关内容的对比可以进一步确定实际解决的技术问题

就患者顺应性方面而言，涉案专利说明书记载了制备的片剂高度浓缩了索拉非尼甲苯磺酸盐并具有允许良好吞咽组合物的尺寸，服用简单并能保持高度的顺应性，且于实施例1记载了所制备的片剂具有允许良好吞咽的尺寸。而根据证据11公开的内容可知，当使用证据11标示量为50mg的片剂时，患者每次需要服用8片，每天需要服用16片，这种服药方式对于患者而言极为不便，客观上存在用药顺应性差的问题，这与涉案专利所要解决的“患者顺应性”技术问题一致，因而技术效果B可以作为确定实际解决技术问题的依据。

 
评  论
 

制剂组合物专利的说明书通常会声称多方面的制剂性能效果，导致无效双方就发明实际解决的技术问题各执一词，容易偏离发明实质争议点。站位药物制剂领域技术人员，结合制剂领域质量标准/公知常识，就说明书或专利权人主张的多方面制剂技术效果，一一剖析，有利于更客观有据地确定发明实际解决的技术问题，并更好地聚焦发明技术实质争议点。当然，在一些无效案例中，确认“发明相对于最接近现有技术的区别技术特征实际所能达到的技术效果”的分析过程往往和确认发明是否带来预料不到的技术效果的分析过程重合或递进展开。

该案还可以给我们带来的启示是：就创新药的常规研发过程来看，原研公司在药物I期临床前就应该了解活性成分的药物理化特性、安全性和有效性，进行剂型、处方、工艺条件、稳定性、包装、贮藏条件等方面的研究，制定制剂的质量标准，保证用药的安全、有效、可控、稳定。因此，专利权人围绕制剂的相关专利布局应当尽量早于临床实验性披露或简单制剂信息的披露，或尽可能在制剂专利中就可主张的制剂性能各方面提供有效的、具有相对优越性的实验数据支持。而无效请求人方则可以基于相同活性成分的相关现有技术尤其是相关临床试验研究/在先制剂技术，结合制剂的质量标准/药物领域的公知常识，挑战制剂专利的有效性。