知元著述
文｜刘元霞
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前 言
就备受瞩目的恩格列净系列专利无效案，国家知识产权局于2021年1月4日作出三份的无效宣告请求审查决定，且这三份决定均对即将于2021年1月15日施行的新《专利法审查指南》中涉及的“补充试验数据”问题进行了重点论述。这些论理为如何评价和考虑补充试验数据提供了值得学习和借鉴的思路。
本文选取其中ZL200680011591.6号晶型专利的第47428号无效宣告请求审查决定进行简要评析。
药品简介
恩格列净（Empagliflozin）是勃林格殷格翰（BI）和礼来联合开发，并于2014年获得FDA批准上市的第三个SGLT-2抑制剂类药物。此前，强生制药公司的Invokana®（坎格列净 canagliflozin）、以及阿斯利康和百时美施贵宝公司的Farxiga®（达格列净，dapagliflozin）已分别于2013年11月和2014年1月获批。
SGLT-2抑制剂是一种新型降糖药物，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平。并且，该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。
相关决定
恩格列净系列专利包括200580006944.9（化合物专利申请）和ZL200680011591.6（晶型专利）及其他主题专利。在化合物专利的基础上，申请人共提交了三件分案并获得授权，分别为ZL201310414119.9（分案1），ZL2013103683284（分案2）和ZL2013103799064（分案3），以及本文评析的晶型专利，下表列出四份无效决定的简要内容。
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决定简析
1. 关于显而易见性。（1）现有技术给出了将甲基替换为四氢呋喃的启示；（2）将化合物制备成晶型是本领域技术人员的常规选择。
2. 关于技术效果。基于说明书泛泛描述“对于SGLT-1的可能的抑制效果进行比较时，本发明化合物优选选择性地抑制SGLT-2”可见，对于SGLT抑制活性仅是较优选SGLT-2，并没有记载对于SGLT-1具有不期望的抑制活性或者其抑制活性特别低的内容。而补充实验表明，恩格列净对于SGLT-2和SGLT-1的抑制活性均劣于现有技术，而且，恩格列净具有显著降低SGLT-1的抑制活性。但是这些申请日后试验证据证明的技术效果在申请文件中并没有记载和公开，因而基于涉案专利和现有技术，均无法证明涉案专利在申请日时已经获得了与现有技术中普遍水平相比显著降低的SGLT-1抑制活性。
3. 关于“先申请制”和“公开换保护制度”。“先申请制”从时间维度上为申请人划定了发明完成的界限，其要求专利保护的权利只能通过申请日时已经完成的技术贡献来支持。与之相应地，专利制度“公开换保护”的原则在空间维度上为确定技术贡献的范围提供了划定依据，申请文件客观呈现的内容即是申请人在申请日时所完成的发明工作，同时也是对其智慧贡献进行三性评价的事实基础。申请日时已经完成但未写入申请文件中的内容，如果本领域技术人员无法获知，或者即使知晓但无法将其与发明内容建立联系并且结合考虑，也不能作为判断发明技术贡献的依据。
47428号决定要点
1. 关于显而易见性
将权利要求1保护的恩格列净晶型与证据1实施例12的下述结构相比，其区别在于：
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（1）化合物结构中R3或者R4基团上与氧连接的基团不同，权利要求1中相应基团为-四氢呋喃基，而证据1实施例12为甲基；
（2）证据1公开的是化合物，而本专利要求保护晶体。
对于区别（1）
该份决定延续了化合物无效决定（即第33101和46013号无效决定）中的相关认定，认为“证据1公开了与权利要求1请求保护的化合物具有相同主结构的式I化合物，…证据1已经公开的具有相同母核结构的化合物在R3、R4位置取代基具有多种选择，如氢、羟基、O芳基、OCH2芳基、烷基、环烷基、……含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO2杂原子的5、6或7元杂环…。…根据证据1的教导，这类式I的化合物整体均具有SGLT-2的抑制活性，…在此基础上，本领域技术人员在证据1已经公开式I化合物以及实施例12的化合物的基础上，为了获得结构类似、活性相当的替代化合物，有动机根据证据1的通式化合物公开的内容在R3和R4末端位置使用本领域常见基团四氢呋喃基进行替换，这属于常规的结构修饰，是本领域技术人员解决获得替代化合物这一技术问题的常规技术手段。由此可见，本领域技术人员在证据1公开的内容的基础上获得权利要求1的技术方案是显而易见的。并且，本专利说明书中并未公开任何涉及对于该用途的直接效果实验以及效果实验数据”。
对于区别（2）
该份决定认为，在药物化学领域，对于晶型的评价和筛选也是本领域的常规技术手段，本领域公知药物多晶型的存在，在研发过程中选择合适的晶型将决定药物制剂是否化学或物理学稳定。因此，本领域技术人员有动机采用常规制备方法获得该化合物的晶体形式。
综上，基于证据1公开的内容，结合本领域的常识或常规技术手段，本领域技术人员有动机和能力获得本专利权利要求1的化合物并采用常规方法将其制备成晶型。由于本专利说明书并没有提供任何有关具有该特定晶型化合物的效果数据，无法看出权利要求1保护的化学产品相对于现有技术产生了何种预料不到的技术效果，因此，权利要求1不具有创造性。
2. 关于SGLT-2相较于SGLT-1，具有优异的高选择性的补充试验数据的认定标准
本案的争议焦点在于，对于本专利说明书第0045段“根据本发明的通式I的化合物及其生理上可接受的盐类具有有价值的药理性质，特别是对于钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白SGLT，特别是SGLT-2具有抑制效果。另外，根据本发明化合物对于钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白SGLT-1具有抑制效果。与对于SGLT-1的可能的抑制效果进行比较时，本发明化合物优选选择性地抑制SGLT-2”，以及第0269段“根据本发明的通式I化合物及其生理上可接受的盐具有有价值的药理性质，特别是对于抑制钠依赖型葡萄糖协同转运蛋白SGLT，较优选SGLT-2的效果”的内容，是否能够如专利权人所主张的那样，即认为说明书已经记载了化合物本身具有极低的SGLT-1抑制活性，而对SGLT-2具有高选择性抑制活性。故本专利化合物的SGLT-2相较于SGLT-1，具有优异的高选择性。
对此，无效决定没有支持专利权人的主张。具体评述如下：
首先，无效决定认为，证据1已经意识到在糖尿病治疗某些情况下，SGLT-2相对于SGLT-1的抑制是更有利的，并且证据1的化合物明确公开了其具有SGLT-2抑制作用，因此，本领域技术人员将本专利与证据1对比之后不能得出本专利相对于证据1具有更加优异的技术效果的结论。
其次，基于说明书记载的内容，本领域技术人员能够明确本专利化合物是具有SGLT转运蛋白普遍的抑制作用，如对于SGLT各种亚型都具有抑制活性，如SGLT-1和SGLT-2，但相对比两种亚型，具有更加优异的SGLT-2抑制活性，在说明书中并未排除其对于SGLT-1的抑制活性。基于说明记载的内容，可见对于SGLT抑制活性仅是较优选SGLT-2，并没有记载对于SGLT-1具有不期望的抑制或者其抑制活性低到何种程度。
由于本专利说明书对于上述专利权人主张的本专利解决的技术问题并没有提供任何效果试验数据，仅段言性的描述了本专利化合物具有选择性SGLT-2的抑制活性，本领域技术人员无法确定本专利化合物具有上述技术效果，解决了主张的技术问题。
3. 关于即将于2021年1月15日起实施的新的《专利法审查指南》是否能够适用于本案的问题
无效决定指出，我国专利制度明确规定了专利授权原则是先申请制。《专利法》是部门规章《专利审查指南》的上位法，部门规章的适用必须符合《专利法》中规定的先申请原则。
并且，《专利审查指南》规定“补交试验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的”。具体到本案，本专利说明书仅描述了化合物对于SGLT类的抑制作用，特别是选择性地对SGLT-2具有抑制作用。对于本领域技术人员而言，基于专利申请文件所获得的信息是，本专利的化合物对于SGLT-2具有抑制活性。在本专利说明书中并未记载本专利化合物相对于现有技术普遍水平相比显著降低SGLT-1的抑制活性。然而，通过反证1-1-、1-5和1-6可见，本专利化合物对于SGLT-2的抑制活性劣于现有技术，虽然这些反证表明本专利的化合物表现出SGLT-1抑制活性低于现有技术化合物，但是这些申请日后试验证据证明的技术效果在申请文件中并没有记载和公开，与新《专利审查指南》中“案例1”情况并不一致。本案反证对于SGLT-1抑制活性降低的证明主张并不符合上述审查指南的规定。
本专利申请日时提交的说明书没有记载本专利尝试研究SGLT-1的抑制效果，也没有公开本专利相对于现有技术显著降低SGLT-1的抑制效果。专利权人所主张的本专利化合物相对于SGLT-1的基础上具有高几千倍的SGLT-2抑制活性的技术效果，实质上是主张本专利化合物对于SGLT-1具有意料不到的低抑制活性程度。而本专利申请文件仅一般性地公开了通式化合物具有与现有技术中类似化合物相似的SGLT-2抑制活性范围。本领域技术人员在阅读本专利后，即便结合现有技术的信息，仅能预期本专利要求保护的通式化合物具有SGLT-2抑制活性，以及具有如证据1所披露的治疗糖尿病的用途。
4. 关于补充试验数据是否需要满足“先申请制”和“公开换保护”的原则
无效决定认为，专利权是一种对世权，专利申请需要立足于申请日的时间点来判断技术方案的公开程度以及相对于当时的现有技术具有何种贡献。本专利说明书并未记载任何效果试验以及效果试验数据，仅采用上述描述其SGLT抑制性能的语句对于化合物活性进行概括描述。
基于本专利公开的内容，本领域技术人员无法获知采用何种具体化合物会达到何种程度的抑制活性，而仅能根据现有技术进行技术效果的合理预期。由说明书对于技术效果的描述可知，说明书明确记载了本专利的化合物对于SGLT（特别是SGLT-2）有抑制活性，其中并没有排除对SGLT-1的抑制，更没有公开对于SGLT-1具有预料不到的显著降低的抑制作用。基于专利权人提供的申请日前的现有技术作为外部证据，也没有任何证据表明该类化合物达到具体何种高选择性，即对于SGLT-1的抑制浓度是显著不抑制还是在抑制的基础上明显低于SGLT-2，反证1-1、反证1-4以及反证1-6至反证1-9和反证2-6至反证2-8均无法获知申请日时本专利对于SGLT-1抑制效果的需求和公开情况。即便外部证据足以证明该现有技术中本领域的普遍需求，然而根据本专利说明书向公众公开的内容，本领域技术人员也无法获知本专利尝试解决并最终获得了显著降低的SGLT-1抑制活性，如证据1中所意识到的对于SGLT-1抑制活性需求的程度，而无法证明其在申请日时已经获得了与现有技术中普遍水平相比显著降低的SGLT-1抑制活性。并且，现有技术中对某种技术效果的需求并不能代表本专利已经达到了该技术效果和满足了这种需求。换言之，专利权人既然主张本专利达到了申请日前现有技术无法预期的显著著降低的SGLT-1的技术效果，那么需要在说明书中公开相关的内容和效果实验数据。基于公开换保护的基本原则，本专利说明书对于技术效果的公开程度存在缺陷，专利权人并未完成申请日时对于其技术方案相对于现有技术具有创造性的举证责任。
申请文件作为当事人为申请专利保护提交的法律文件，承载着申请日时所确立的申请人的技术贡献。我国的专利制度采用先申请原则，在满足授权条件的情况下，同样的发明创造只向最先申请的人授予专利权，抢占更早的申请日则意味着在相同领域的技术研究中占据更有利的竞争地位，但这也从时间维度上为申请人划定了发明完成的界限，其要求专利保护的权利只能通过申请日时已经完成的技术贡献来支持。与之相应地，专利制度“公开换保护”的原则在空间维度上为确定技术贡献的范围提供了划定依据，申请文件客观呈现的内容即是申请人在申请日时所完成的发明工作，同时也是对其智慧贡献进行三性评价的事实基础。申请日时已经完成但未写入申请文件中的内容，如果本领域技术人员无法获知，或者即使知晓但无法将其与发明内容建立联系并且结合考虑，也不能作为判断发明技术贡献的依据。申请文件中能够体现技术贡献的技术效果应当是本领域技术人员根据说明书公开的内容能够确定的。因此，基于我国的先申请制原则，需要以申请日之前申请人完成的发明创造工作以及所提交的申请文件作为判断其能否获得授权的最主要依据。综上，反证1-1、反证1-4以及反证1-6至反证1-9和反证2-6至反证2-8证明的本专利化合物效果的实验数据，或者因为并未优于证据1（SGLT-2的抑制活性），或者因为该效果并不能从申请文件公开的信息中得到（SGLT-1显著降低的抑制活性），甚至是专利权人在答复无效请求时提出的申请文件中并未提及的有关将化合物用于体重减轻的药物活性，均不能证明本专利具有创造性。
综上，宣告本专利全部无效。
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