知元著述
作者：刘元霞
/// 文章概览 ///
一、“同情用药”的规定要求患者情况危急无药可医，且试验药物已经获批临床。而由于瑞德西韦在中国还未有任何临床试验，因而，瑞德西韦在中国启动III期临床之前，不符合“同情用药”的规定。故从该角度来说，在中国境内，若想尝试瑞德西韦用于治疗新冠，似乎只有启动瑞德西韦的III期临床研究这一种选择。
二、若依据特别审批程序，因瑞德西韦目前未上市，故直接启动III期临床，而省却I期和II期临床研究的做法并不符合特别审批程序的相关规定，那该药品在中国用于新冠病毒的III期临床研究是否于法无据？
三、由于瑞德西韦是未上市新药，因而即便经伦理委员会审查同意，为满足临床试验的科学性要求而设计成双盲试验，仍可能会因试验条件严苛、时间较长以及重症患者为避免因可能服用安慰剂而产生的不利结果，从而会导致该药可能无法在疫情结束之前满足临床需求。
延伸阅读：
一、瑞德西韦大事记
2020年1月10日，Timothy P. Sheahan等人发表在《Nature Communication》上的一篇题为“Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV”的文章中指出，基于对MERS的研究成果，预期瑞德西韦（Remdesivir）可能在将来改善新型的冠状病毒感染引起的疾病。
1月24日，上海市公共卫生临床中心刊发的一篇《公卫·科普 | 武器！面对新型肺炎，我们并非束手无策 ——2019新型冠状病毒的抗病毒治疗选择》列举了多种具有潜力的药物，其中包括治疗艾滋病的“克力芝”（洛匹那韦/利托那韦），以及治疗埃博拉病毒的在研药物瑞德西韦等。该文指出，动物实验表明，预防性和早期使用瑞德西韦，能够明显降低SARS-CoV、MERS-CoV感染小鼠的肺组织病毒载量水平，同时改善肺功能、缓解症状。
1月31日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了一篇名为《首例美国2019新型冠状病毒》的文章[1]，该文提及，美国首例确诊新型冠状病毒病例在住院的第7天晚上，接受了吉利德公司正在开发中的抗病毒药物瑞德西韦，第8天，该名患者的临床症状明显改善，截止2月6日，已痊愈。同日，吉利德科学公司（“吉利德公司”）首席医学官Merdad Parsey博士在公司官网声明指出，
“瑞德西韦（Remdesivir）尚未在任何国家获得批准上市，其安全性和有效性也未被证实。Remdesivir（瑞德西韦）是在研药物，没有针对2019-nCoV的数据。在没有任何已获批的治疗方案的情况下，治疗医生权衡了风险和获益后提出用药请求，在当地监管机构的支持下，吉利德提供了试验性药物Remdesivir（瑞德西韦），用于少数2019-nCoV感染者的急症治疗。”
“吉利德正在配合中国的卫生部门开展一项随机、对照试验，以确定使用Remdesivir（瑞德西韦）治疗2019-nCoV感染者是否安全和有效。我们也在推进使用2019-nCoV病毒样本对Remdesivir（瑞德西韦）进行适当的实验室测试。”
2月2日，国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）数据显示，针对新型冠状病毒肺炎的药物瑞德西韦的临床试验申请已获受理，注册企业为吉利德科学与中国医学科学院药物研究所。
2月4日，《细胞研究》（《Cell Research》）上发表了一篇题为《瑞德西韦和磷酸氯喹能在体外有效抑制新型冠状病毒(2019-nCoV)》[2]，其中表明在细胞试验中，瑞德西韦对2019-nCoV的半数有效浓度EC50=0.77 μM（微摩尔每升），半数细胞毒浓度CC50>100 μM（微摩尔每升），选择指数SI大于129。
2月5日，由首都医科大学申办，北京中日友好医院曹彬教授牵头，启动瑞德西韦对抗2019-nCoV病毒的III期临床试验，预计于2020年4月27日结束。
2月8日，吉利德公司在其公司的公众号中指出：
“针对MERS和SARS有限的临床前数据表明，瑞德西韦（Remdesivir）可能对2019-nCoV具有潜在的活性。”
“需要注意的是，瑞德西韦（Remdesivir）是一种试验性药物，迄今为止仅有极少数感染2019-nCoV的患者使用过，因此我们对其疗效尚无足够充分的了解，且目前不足以确保药物能被广泛使用。……”
“瑞德西韦（Remdesivir）是在研药物，这意味着它作为2019-nCoV治疗手段的安全性和有效性尚未被确定。”
2月15日，在国务院联防联控机制新闻发布会上，科技部生物中心张新民主任称，在多轮筛选的基础上聚焦到瑞德西韦（Remdesivir）、法匹拉韦、磷酸氯喹等少数药物，先后开展了临床试验。
二、瑞德西韦的相关临床研究
根据全球临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）显示的信息，目前瑞德西韦仅有三项临床研究。
其中，第三项是于2018年启动的瑞德西韦用于治疗埃博拉病毒引起的疾病的II期和III期研究，目前还在进行中，据称疗效欠佳。
三、问题的提出
对于瑞德西韦这样一款至今未在任何国家上市的在研新药，美国的首例2019新型冠状病毒的患者如何可以使用该款用于治疗埃博拉病毒药物？
此外，正常的审批程序至少需要进行临床I期、II期和III期的试验，至少需要进行上千例的试验，这款新药才可能获批上市。而瑞德西韦从被关注到受理再到省去临床I期、II期试验，直接进入临床III期试验，并预期4月27日结束，这么快速启动新药临床研究，是否有相应的法律依据？是否符合伦理原则？
为何不借鉴美国首例患者，采用“同情用药”的做法，从而避免临床研究的严格入组要求？以下就这些问题从药品相关的法律规定中予以简要分析。
四、关于同情用药
如前所述，瑞德西韦2018年11月21日在美国FDA启动埃博拉病毒的II期和III期临床。也就是说，瑞德西韦尚未在任何国家获批上市，仍是在研药物，其安全性和有效性也未被证实，更没有针对2019-nCoV的数据。美国首例确诊新型冠状病毒病例在临床使用瑞德西韦，依据的是“同情用药”原则。
何谓“同情用药”？按照美国食品药品监督管理局（FDA）于2009年出台的规定，同情用药（Compassionate Use）也被称为“扩大使用（Expanded Access）”、“病人使用（Named-patient Use）”，指对于患有严重或危及生命疾病的患者，在不能通过现有药品或入选临床试验来得到有效治疗时，可以申请在临床试验之外使用未经上市许可的试验用药物。由此可见，触发同情用药的机制是非常严苛的，例如必须是患者情况危急无药可医，且试验药物已经获批临床。
中国食品药品监督管理局于2017年12月25日《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》中：
第二条规定“拓展性同情使用临床试验用药物是指在一些情况下，患者不能通过参加临床试验来获得临床试验用药物时，允许在开展临床试验的机构内使用尚未得到批准上市的药物给急需的患者。拓展性同情使用临床试验用药物是临床试验的一种形式，也称拓展性临床试验。”
第三条规定“拓展性临床试验的目标人群是患有危及生命或严重影响患者生活质量需早期干预且无有效治疗手段的疾病的患者。”
基于上述两条规定可见，这和美国的“同情用药”规则基本相同。
我们也注意到，2019年12月1日开始实施的《中华人民共和国药品管理法》(2019修订)第二十三条中规定“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。”，但目前还无具体实施细则。
由于瑞德西韦此前在中国还未有任何临床试验，因而，瑞德西韦在中国启动III期临床之前，还不符合“同情用药”的规定。而且，因为瑞德西韦还未上市，更不存在超说明书使用的可能。故从该角度来说，启动瑞德西韦的III期临床试验，可以在紧急情况下，给予那些尚无治疗手段的重症患者依据“同情用药”在开展临床试验的机构内使用该药，这不失为一种有益的尝试。
五、启动瑞德西韦的III期临床研究是否符合药品特别审批程序？
2005年修订《药品管理办法》时，根据2005年11月18日颁发的《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》（局令第21号）（“药品特别审批程序”）
第二条规定“药品特别审批程序是指，存在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，为使突发公共卫生事件应急所需防治药品尽快获得批准，国家食品药品监督管理局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，对突发公共卫生事件应急处理所需药品进行特别审批的程序和要求。”
第三条规定“存在以下情形时，国家食品药品监督管理局可以依法决定按照本程序对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批：
（一）中华人民共和国主席宣布进入紧急状态或者国务院决定省、自治区、直辖市的范围内部分地区进入紧急状态时；
（二）突发公共卫生事件应急处理程序依法启动时；
（三）国务院药品储备部门和卫生行政主管部门提出对已有国家标准药品实行特别审批的建议时；
（四）其他需要实行特别审批的情形。”
2009年，《新药注册特殊审批管理规定》（此处称为“新药特殊审批规定”）的第二条规定“根据《药品注册管理办法》第四十五条的规定，国家食品药品监督管理局对符合下列情形的新药注册申请实行特殊审批：
（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；
（二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；
（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；
（四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。
主治病证未在国家批准的中成药【功能主治】中收载的新药，可以视为尚无有效治疗手段的疾病的新药。”
2019年12月1日开始实施的《中华人民共和国药品管理法》(2019修订)第二十六条规定，对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准。
但是，对于上述特殊审评程序具体的细则如何并无相关规定。
我们发现，2003年4月21日，国家食品药品监管局印发《关于加强预防诊断治疗非典型肺炎药品和医疗器械监督管理的紧急通知》，建立预防、诊断、治疗“非典”药物快速审批通道（“药品快速审批通道”）。
当时快速审批的内容包括：按照“程序不减少、给予加快，标准不降低、帮助提高”的原则，在严格药品的审查、质量复核、审评等程序的同时，实行“随到随审”，“第一时间审评”的措施。对国外已上市的或WHO推荐药物,免于临床试验；对进口用于治疗SARS的药物，尽快核发《进口药品注册证》；紧急进口尚未在中国进口注册的用于治疗SARS的药物，按照程序加快批准。
即，依据上述相关规定，在实践中仍严格遵循标准不降低，程序不减少的原则对药品加快审批。即，药品不仅需要完成临床前的药理毒理研究，也要完整地进行III期临床试验研究，加快的步骤仅仅是审批过程中受理、审核的时间。
据此，如果严格按照上述规定，因瑞德西韦目前未在任何国家获批上市，也非进口药物，故瑞德西韦启动III期临床研究的做法似乎并不符合特别审批程序的相关规定，那该药品在中国用于新冠病毒的III期临床研究是否于法无据？
为此，我们还注意到，为指导企业应急申报抗新冠肺炎用药，国家药品审评中心（CDE）于2020年1月21日研究起草了《抗新型冠状病毒药物特别审评工作方案》[1]，成立了抗新型冠状病毒药物特别审评工作小组。
1月22日，国家药监局党组召开会议，要求根据相关法律法规要求和工作需要，随时启动疫情防控所需药品、医疗器械应急审评审批。根据国家药监局党组统一部署，在药品特别审批过程中，药品审评中心（以下简称药审中心）承担着对企业提交的药物可行性评价申请的评议、组建特别专家组、接到指令后启动药品特别审评等工作。
近期已制定如下4个技术文件：
（1）《抗新型冠状病毒（2019-nCoV）药物申请特别审批申报资料要点（试行）》，（2）《新型冠状病毒（2019-nCoV）预防用疫苗临床试验申请特别审批申报资料要点（试行）》，（3）《用于新型冠状病毒（2019-nCoV）感染肺炎的中药申请特别审批申报资料要点（试行）》，（4）《抗新型冠状病毒（2019-nCoV）药物临床试验申请技术指导原则（试行）》。
此外，还已制定《关于新型冠状病毒（2019-nCoV）药物立项申请评议工作程序（试行）》，《关于新型冠状病毒（2019-nCoV）药物特别专家组评估和审核工作程序（试行）》的工作程序。
据悉，瑞德西韦正是在上述试行规定的基础上，按照特别审批程序进行审批[1]。此外，通过审批的药物还包括：（1）BDB-001 注射液（2020 年 1 月 31 日受理，2月7日获得《药物临床试验批件》）；（2）CAStem细胞注射液（20201年2月2日CDE受理，2月7日报送药监局批准）。（3）法匹拉韦片（据称是2020年2月5日CDE受理，2月14日获得《药物临床试验批件》）[2]。
但是，一方面，目前还不能知晓“药品特别审评工作方案”及工作文件的具体内容；另一方面，依据相关报道，我们理解，该特别审评工作方案仍然严格遵循标准不降低，程序不减少的原则对药品特别审批。即，至少对于新药而言，需经历I期临床、II期临床后，才能进行III期临床研究。故基于此，仍然未能为瑞德西韦直接申报III期临床找到相关依据。
吉利德公司也一再提出：“瑞德西韦尚未在全球任何地方获批上市；其安全性和有效性也未被证实”；“没有任何已获批的治疗方案的情况下，…，吉利德提供了试验性药物Remdesivir（瑞德西韦），用于少数2019-nCoV感染者的急症治疗”。
由此引出的问题是，在瑞德西韦未有任何药品获批上市、未确定安全性和尤晓明的前提下，直接在中国启动III期临床试验的情况下，将瑞德西韦应用于患者进行III期临床时，如何能够确定其安全性和有效性？而这正是I期和II期临床研究的目的。
有观点认为，瑞德西韦正在进行埃博拉病毒的II期临床试验，也就是说，在新冠肺炎出现以前，已经经过了I期和II期临床实验，换句话说，它应该是安全的。
但埃博拉病毒并非新冠病毒，这两者的安全性和有效性并不能直接套用，因而针对新冠病毒患者直接上III期临床，其安全性和有效性均无相关数据予以支持。即便是埃博拉病毒的临床研究中已经有安全性的I期临床数据，那对于新冠肺炎的有效性研究仍然缺失。更何况，还有文章报道，瑞德西韦存在肝毒性的副作用。
事实上，作为近期比较受关注的另一款老药“磷酸氯喹”，其已经是一款上市70多年的老药，此前用来治疗和预防疟疾等疾病，此次被临床用于治疗新冠肺炎患者。而且，截止到2月23日，已经有17项试验正在开展。2月19日，在国家卫健委发布的《关于印发新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）的通知》中，试用药物中增加了磷酸氯喹。
但该药此前已经报道过相关副作用，例如可引起心律不齐。瘙痒、头痛等。2月21日，湖北省卫生健康委员会还发布了一份通知：“关于严密观察磷酸氯喹使用不良反应的通知”。
国家药品审评中心首席科学家钱家华表示，“风险是从两个角度来说。一个是已知的药，我们知道它的可能致死量，及其他副作用，给医生和病人，他们可以根据自己的情况选择用药；第二个是未知的风险，就是从来没有在人身用过的新药，我们不知道它有什么风险，这样的风险更可怕。老药新用，起码在安全性上来说，它的副作用、致死量，以及其它不良反应都知道，所以从这个方面来说，相比新药，老药更安全。”
因而即便存在事急从权的便宜之事，也希望药审中心在已经对安全性和有效性进行审查后启动III期临床。但作为相关公众和同业药企，目前还不知晓具体审评细节。
六、瑞德西韦的审评是否符合伦理规则？
我们知晓，新药需要按照《药品管理法》的规定开展I期、II期和III期临床试验，并根据其临床表现进行审评审批，才能决定其是否可以获批上市。
吉利德公司也一再强调“瑞德西韦尚未在全球任何地方获批上市；其安全性和有效性也未被证实”。“没有任何已获批的治疗方案的情况下，…，吉利德提供了试验性药物Remdesivir（瑞德西韦），用于少数2019-nCoV感染者的急症治疗”。
我国《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）第十二条规定：“伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议试验方案：
（一）研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求；
（二）试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；
（三）受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；
（四）受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施；
（五）对试验方案提出的修正意见是否可接受；
（六）定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。”
《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）第十条规定：“试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告。”
因此，在瑞德西韦未有任何药品获批上市、未确定安全性和有效性的前提下，直接在中国启动III期临床试验。如前所述，即便我们按照药品特殊审批程序启动该项临床研究，仍应考虑该项研究是否经过了伦理委员会的审评？
根据临床试验注册中心的数据显示，截止到2020年2月24日，新冠肺炎临床试验有234项，而其中总计通过伦理委员会的临床注册申请有180例，有54例“尚未获得伦理委员会批准”。
下表列出部分未获伦理委员会批准的临床研究。
新型冠状病毒临床注册信息
根据上述信息可知，未经伦理委员会批准的临床试验已经予以公示。因此可以推测，瑞德西韦的临床已经伦理委员会批准。
但如前所述，因为瑞德西韦此前并非专门针对新冠病毒进行I期和II期的安全性和有效性研究，那关于I期和II期的临床研究，如何经伦理委员会的伦理审查则无法确定。
另一方面，基于目前的已有报道可以看出，瑞德西韦的临床研究有如下特征[2]：
a. 实验设计的轻症患者入组标准非常严谨，必须发病8天以内无任何抗病毒用药的患者才能入组；事实上也能验证这一点，整体临床试验开始十天后，轻症组入组患者只有17人，将会大大拖慢临床速度；
b. 试验整体可能要四月份才能结束，就算数理统计分析以最快的速度完成，可能赶不及此次新冠肺炎治疗的大面积临床应用。
因而，即便临床设计经历伦理委员会审查，并经双盲设计，更为科学，但在试验速度上，可能不能满足临床需求。
而且，根据临床信息可知，瑞德西韦的第一项临床研究拟入组452例重症患者；第二项临床研究拟入组308例轻、中症患者。但我们注意到，这两个方案均包含以安慰剂组作为对照组。也就是说，将会有226名重症患者被随机分到安慰剂组。
我们都知悉，在药物进行临床试验的时候，有多种角色参与其中。其中相对较为弱势的是受试者，也就是患者。瑞德西韦因国外也仅有埃博拉病毒的II期临床试验，而直接用于III期临床，存在着未知的风险，临床效果也存在不确定性。故受试者承受着极大的风险，用自己的身体检验新药的危害性和临床效果。因而伦理委员会根据前述相关规定进行审查时，受试者对于可能遭受的风险一定会提前知晓，而在其签订知情同意书时，一定会作为重要的考量因素。
这样的话，重症患者可能会因担心因安慰剂而导致延误了治疗最佳时间而放弃选择该实验。故即便双盲的设计更为科学，但在当下，重症患者签署知情同意书时，因知悉安慰剂可能存在的风险，而选择放弃作为入组病例，这也将影响试验结果。
此外，在2月15日国务院联防联控机制新闻发布会上，张主任称，“瑞德西韦治疗新型冠状病毒感染的临床研究，已入组重症患者168例，轻型、普通型患者17例。”故此可见，从瑞德西韦于2月6日启动临床研究至今近20天时间，入组的重症患者刚过1/3，而轻症患者则不足6%。
综上可见，由于暂时无法利用“同情用药”的规定，故对新冠肺炎可能有效的瑞德西韦加速启动III期临床试验。但是，该做法似乎不太符合药品特殊审批程序的相关规定，缺少相应的法律依据，或无法寻求现行法律依据的支持。并且，尽管为使该项研究满足临床试验的科学性要求，而将其设计成双盲试验，但可能会因试验条件严苛、时间较长以及重症患者为避免因服用安慰剂而产生的不利结果，反而会导致该药可能无法在疫情结束之前满足临床需求。
致谢：同事张炳楠、汪泉和张龙对本文的检索和修改亦有贡献。
参考文献：
[1]http://www.cnpharm.com/c/2020-02-14/709491.shtml，2020年2月14日，2020年2月18日登录。
[2]“磷酸氯喹VS瑞德西韦，谁才是“人民的希望”？林博，2020年2月23日发表于“同写意”微信公众号。