1、新冠肺炎疫情期间，中西药防治疾病的热点报道频频，“中西医之争”在知产圈内似乎一边倒向了西药专利。笔者希望设身于中医传统理念背景下，就新冠肺炎相关的中药制剂专利进行探讨。

2、 “双黄连”的病毒抑制说为什么会掀起那么大的风波，不仅“反中医”人士对此声讨不止，中医支持派也对其嗤之以鼻呢。就此事件背后可以一窥目前国内中药知产保护的困境。

3、瑞德西韦 vs 广东省“肺炎一号”方，实际对应于中医理论和经验积累pk体外实验。在介入突发新冠肺炎疫情防治时，依据中医古方经典和名医临床经验结合所研制的“肺炎一号”中药制剂可以体现中医学从病邪侵犯人体而反映的征象进行辩证论治的干预优势。

4、梳理《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》涉及的一些中药的知产保护状况，并基于此探讨中药制剂未来知产保护的方向。在对传统中医药文化去粗存精的认识基础上，辅以科学的视角，建立对于中药制剂行之有效的知识产权管理、保护体系将有助于中国中医药文化在现代化进程中突破困局，得以弘扬和发展。

一、新冠肺炎的“中西医之争”
 

2020年1月31日，当新冠肺炎疫情在湖北武汉乃至神州大地肆虐，对该新型病毒的流行病学以及药物开发的研究进展尚扑朔迷离之际，一则上海药物所和武汉病毒所联合，初步发现中成药双黄连口服液可抑制新型冠状病毒的新闻发布瞬间成为人们关注的焦点，其导致各大药店双黄连口服液瞬间售罄，继而又引发了公众对中药是“安慰剂”，中药防治新冠肺炎病毒感染是伪科学的质疑和声讨。

同日，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》发文提及，美国首例确诊新冠病毒的病例在住院的第7天晚上，接受了瑞德西韦的注射治疗，症状出现了大幅改善，将瑞德西韦这一异军突起的种子选手带入人们视野，而此后不久，抗病毒药物瑞德西韦的随机、双盲、对照临床试验正式在武汉启动，使得瑞德西韦一时带来了“人民的希望”，尽管严谨科学的临床试验结果短时间内无法得出，人们仍寄予厚望。

2020年2月8日，广州市第八人民医院申报的透解祛瘟颗粒（曾用名“肺炎1号方”）获批用于广东省新型冠状病毒感染的肺炎定点救治医院[1]。据悉[5]，应用“肺炎1号方”治疗新冠肺炎（轻症）确诊病人50例，全部患者体温恢复正常，50%患者咳嗽症状消失，52.4%咽痛症状消失，69.6%乏力症状消失，无一例患者转重症。因“肺炎一号”方属院内制剂，目前只限于广东省内使用。与之前饱受争议的“双黄连”相比，已经获批应用的中药“肺炎一号”显然未激起多少波澜，人们对于其真实疗效仍持怀疑及观望的态度。

除了瑞德西韦，还有其他的药物，如洛匹那韦/利托那韦片（克力芝），阿比多尔，达芦那韦，磷酸氯喹也广受关注，还有更多化合物药品的筛选、临床申报仍在轰轰烈烈的进行中，人们或多或少寄希望于一种化合物药品能够成为肺炎疫情的终结者。反观中药方面，除了 “连花清瘟胶囊”，“肺炎一号”，其余药物寂寂无名，虽然现行《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》[2]将中药诊疗方案纳入了治疗方案体系，且国家中医药管理局下发了《关于进一步做好新型冠状病毒感染的肺炎中西医结合救治工作的通知》[3]，明确坚持中西医结合，充分发挥中西医结合救治新型冠状病毒感染的肺炎的优势，但人们对于中药在这场抗疫战役中起到的作用仍将信将疑：若采用中西医结合治愈了新冠肺炎，谁能笃定是中药起了效果呢，而即便有采用纯中药治愈的新冠肺炎轻症病例，也无法排除人体“自愈”能力起到的作用。

在知产圈内，有关瑞德西韦的专利热议至今尚未停息，而新冠肺炎可能相关的中药专利的讨论仅止步于哈药集团在非典爆发时期申请的一件关于双黄连治疗SARS的发明专利及其相关专利布局。国家推动中医药全过程介入新冠肺炎救治并不断进行研究总结以提升救治效果的工作一直在进行当中，作为知产人士，笔者希望以新冠肺炎相关的中药专利视角出发，浅析中药在临床治疗、应对疫情的优劣势，同时探讨中药的知产保护所面临的问题和发展方向。

二、就“双黄连”风波来看中药知产保护之困境

为什么“双黄连”口服液的病毒抑制说一石激起千层浪，不仅“反中医”人士对此声讨不止，中医支持派也对其嗤之以鼻呢？

究其原因，“双黄连”热点新闻的炮制者一方面试图用西医学的结论来宣传中药药品的药效，但却无法给出任何严谨科学的实验结论予以支持。以瑞德西韦为例，该小分子药物至少给出了体外实验数据有效性的证明[4]，在Vero E6细胞上，对2019-nCoV的半数有效浓度EC50=0.77 uM（微摩尔每升），选择指数SI大于129；另一方面明明提出的是中药，却根本不懂中药与中医理论无法分割，其药效发挥的基础以及优势往往在于中医辨证施治，扶正固本的“整体观”以及在古经方基础上建立的长期中医临床经验等。事实上，“肺炎一号”的成分也包含了“双黄连”，而且最早的双黄连汤剂是依古方“大连翘汤”和“银翘散”组方，但据“肺炎1号方”研发者之一、广州市第八人民医院中医科主任谭行华称，“肺炎1号方”是基于防治SARS积累的经验，摸索而来。从中医角度来说，SARS病毒与新型冠状病毒都属于“温病”范畴，但广州和武汉两地病人有一定差别，武汉以寒湿为主，广州以风热为主，所以在治疗上，应以清热解毒、止咳化痰、疏风散热、益气养阴为主，这是“肺炎1号方”的制定原则。此外，《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中纳入的中医诊疗方案所涉及的各种中药处方以及中成药产品均是针对不同的临床时期和症状而细化定制。

笔者还注意到，早在“非典”时期，哈药集团中药二厂就申请了一件双黄连治疗SARS病毒的用途专利并至今维持有效，其给出了目标保护产品“注射用双黄连”的体外抗冠状病毒的药效学实验数据，包括在细胞水平针对冠状病毒9号的IC50为6.8±0μg/ml（其阳性对照药物注射更洛昔韦的IC50为11.7±0μg/ml）。我们理解，该专利能够获得授权，很大程度上是因为其专利说明书公开了上述细胞水平的验证实验数据。但与瑞德西韦公开数据所带来的效果不同，上述数据并不能使人们对于“双黄连”应用的疑虑有所缓解，因为，与提纯的西药化合物相比，中药成分的复杂性导致细胞水平的实验乃至动物实验客观上难以模拟中药组方在人体环境内的复杂代谢、生效过程。因此，由种种对于“双黄连”药效及其专利的质疑亦可以窥见中药制剂在我国专利保护方面面临的困境。

一方面，我国的专利制度和与之匹配的专利审查体系未就中药的特殊性及其发展规律量身定做一套标准，倾向于依据药品领域的“三性”审查的普适性标准严格审查中药专利，以确保专利质量，虽然对于明显虚假编造的“垃圾专利”起到了一定打击作用，但无形间提高了一些值得保护的、具有潜在价值的中药专利申请的门槛。很多中药申请为适应普适性的专利审查标准可能会丧失自身特性，导致 “为专利而专利”，未必披露实际有价值的信息；这导致一些符合授权标准的中药专利并未转化为具有市场价值的新药；另一方面，基于中医药发展的自身规律，大部分作为中药制剂研发基础的经典名方已进入公知领域，因此根据临床辩证加减经验改进、固化所得的新配方想要达到专利法对于药品“创造性”的要求具有较高的难度，兼之中药成分复杂，药效机制难明，其在药效数据方面难以像西药一样，可以通过明确的药理模型进行数据化的评价和比对。此外，中药专利保护还面临其他诸多问题：专利侵权事实认定困难；处方持有人知识产权保护理念薄弱等。

当然，与西药以专利保护为主的模式不同，我国中药领域的知识产权保护除了专利保护之外，还有商业秘密保护和中药品种保护两种途径。其中，商业秘密主要是依靠自力方式进行保护，无需行政审批，但高度依赖于保密制度、保密措施以及相关人员的道德自律，“云南白药”的配方保护就是商业秘密保护的典型案例。中药品种保护为一些已经公开而无法申请专利保护的中药产品提供了保护途径，但其保护的品种必须是国家药品标准收载的品种，且中药品种保护不具有排他性，同时效力仅限于中国大陆境内。

综上，尽管中药的知识产权保护可以选择商业秘密和中药品种保护等方式来解决一些问题，但是专利保护仍然是中药创新产品在现代化和国际化进程中获得保护的重要手段，其面临的问题难以回避。

三、瑞德西韦 vs 广东省“肺炎一号”方，中药制剂的优势在哪里？
 

在新冠肺炎的疫情中，中西医介入突发疫情治疗的用药选择具有明显的差异性，笔者就瑞德西韦和肺炎一号进行了如下比对：

诚然，瑞德西韦具有明确的体外细胞实验效果，但体外实验有效距离临床试验有效还差的很远，在仅有一例国外临床患者用药实践的基础上，瑞德西韦是否真的能在患者人群中达到预期效果还需要耐心等待临床试验的结果。与瑞德西韦不同，“肺炎一号方”尽管没有体外细胞实验数据基础，但其是依据中医古方经典和名医临床经验结合所研制的医疗机构中药制剂，汲取了“温病”学说理论体系自明清发展成熟至今积累的应对急性传染性和感染性疾病的诊治经验，在面临突发流行性疾病与病毒变异的紧急情势下，可以体现中医学从病邪侵犯人体而反映的征象进行辩证论治的干预优势[7]。当然其劣势也在于中药的疗效和安全性离不开中医理论素养和临床用药经验。

有观点认为，既然西药采用随机双盲大样本，那么中药理应采用同样的标准。依笔者浅见，尽管中医药在迈向现代化的进程中力图满足循证医学的要求，但是针对西药所采用的随机双盲对照的临床试验金律是否能够完美适用于中药尚值得商榷。况且中药本身的活力即在于天然具有传统发展的中医理论支撑下的临床价值，这与西药通过体外实验筛选来获得候选资格具有本质上不同，且中药在临床适用上结合中医辨证灵活加减方施治，可能无需达到西药药效对于所有基于相同病因（例如相同病毒引起）的病症的随机普适性。例如，广东省的“肺炎一号”方作为方内制剂仅限于广东省内定点医院调剂使用，并未推广至其他地域，而湖北省中医院研制的“肺炎一号”方与其配方并不相同，以“和解少阳，化湿解毒”为治法[8]，可能正如谭行华医师所言，“广州和武汉两地病人有一定差别，武汉以寒湿为主，广州以风热为主”。

那么，中医理论和经验积累pk体外实验，究竟谁能更科学更高效呢，实际难有定论，以百浪多息（Prontosil）为例，其在作用机理未明之前，在细胞水平实验中无效，却能在动物模型实验中发挥抗菌效果，后来证实原来只有在生物体内相应酶的作用下，百浪多息才会释放出真正的抗菌物质——磺胺。中药组方在人体环境内的复杂代谢、生效过程使得中药比起西药更难以用单纯的细胞实验结果验证初步疗效，但何尝不是因为中药对人体环境内更复杂的平衡、协调作用使得其可能具有阻碍疾病病程发展，灵活应对突发未知疾病的更好效果，也许只是尚未有能够全面阐明中医理论的科学解释罢了。

综上，建立在成熟中医理论基础上的中药制剂尤其是医疗机构制剂具有极大的临床价值以及面对突发疾病的灵活应对优势。中药制剂寻求以及获得知产保护也应当建立在与中药配方蕴含的中医理论体系价值的联系与理解基础上，即便结合了现代医学对于病因的发现，药效的验证手段去建立和评判中药的价值，也不应当忽视中药的本质优势，一味的强调比较细胞水平的“病毒抑制”效果。

四、就新冠肺炎相关药品的知识产权保护状况来看中药现代化知产保护的方向
 

笔者进一步梳理了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中涉及的中药独家品种及其知识产权保护状况，具体如下：

上表所列四个独家中药品种均已申请专利并获得保护，其中，连花清瘟胶囊同时具有专利保护和中药品种2级保护。

 以疏风解毒胶囊为例，其专利就药品药效、安全性、毒理方面进行了全面细致的实验披露，包括（1）药物重金属含量检测，动物急性、长期毒性试验；（2）药物在体外对细胞的毒性实验、抗病毒、抗病菌实验；（3）药物在动物体内抗病毒实验，病毒性肺炎抑制效果实验，抗炎、解热、镇痛效果实验；（4）临床试验方案，该部分详细记载了病例选择标准，疗效判断标准，治疗组和对照组的疗效比较，不良反应等；（5）II期双盲随机对照试验（240例）以及III期双盲随机对照试验（480例）。这里需要说明的是，药品专利对于药品数据质量的公开通常并不需要达到药品注册申报的标准，很多西药化合物专利也仅披露细胞水平的实验结果。

但如上详实，全面的药品数据公开确实有助于展示药品发明背后严谨科学的实验研究从而向公众证明具有复杂组成的中药产品的药效和应用价值。且该专利包括了体现中医药理念特色的实验设计部分，例如依循卫生部《中药新药临床指导原则·感冒》制定病例选择的诊断标准，确定风热证诊断的主症，辩证。

笔者认为，在中药研发以及建立研发成果的专利保护过程中，无需将中药与中医割裂，淡化中医理论描述，但借鉴西药临床试验设计的科学性，辅之以现代医学、生物学的致病机理研究，药理模型建立以及科学检测鉴定手段，将有助于提高专利申请质量以及技术含金量。

再以喜炎平注射液为例，专利保护的是从穿心莲内酯为原料所得的总磺化物中分离鉴定得到的单体化合物系列。这些磺化衍生物结构明确，经验证具有良好的抗菌、消炎、解热、抗病毒活性，且由于化学成分明确，提高了质量的可控性。该专利体现了中药在现代化发展进程中研发以及专利保护的方向之一，即提取中药有效成分，获得结构明确的活性单体进行活性验证并申请专利保护。

新冠肺炎疫情中，广泛应用的中药制剂除了如上商品化的中药制品（中成药）以外，还有绝大部分来源于医疗机构院内制剂，例如前文提及的“肺炎一号”。医疗机构的中药制剂是指在中医药理论指导下，医疗机构根据临床长期使用有效、安全的固定处方配制的制剂。相较于国外在西药研发上的优势，我国医疗机构中药制剂的临床研究基础优于其他发达国家，拥有宝贵可靠的临床试验资料，获得自主知识产权的可能性较大，因此，鼓励医疗机构基于中药制剂的研发创新，建立科学的专利申请、专利管理、专利成果转化体系，是中药现代化知识产权保护的重要方向之一，当然，与之相匹配的知识产权法律保护体系也应当细化并完善中医药相关标准。

五、结语
 

综上，在对传统中医药文化去粗存精的认识基础上，辅以科学的视角，建立对于中药制剂行之有效的知识产权管理、保护体系将有助于中国中医药文化在现代化进程中突破困局，得以弘扬和发展。