1. 吉利德第二代合成工艺的主要改进包括糖基化步骤、氰基化步骤、偶联步骤以及手性膦中间体的制备。根据吉利德已提交的中国专利申请，若相关方拟实施其第二代合成工艺的关键步骤或中间体，建议关注相关案件的授权前景和可能获得授权的保护范围，以降低潜在的侵权风险。

2. 由于吉利德仍有充分的机会就合成工艺专利申请中已经删除的技术方案或说明书记载的其他技术方案另行提交分案申请，建议相关方对此类分案申请保持关注。

3. 建议相关方关注吉利德持有的瑞德西韦晶型专利申请中，涉及瑞德西韦纯度和杂质含量的权利要求的审查进程。

4. 建议相关方在披露相关信息之前，审慎评估信息披露对自身专利申请的影响。

自瑞德西韦（Remdesivir，研发代码GS-5734）对新冠病毒（COVID-19，又名2019-nCoV、NCP等）病毒具有潜在治疗效果得到披露后，尽管该化合物仍受到专利保护，并且原研企业吉利德已声明采取多种措施加快生产进度和增加供应，但基于患者需求和市场预期等因素，国内多家企业和科研人员积极开展了瑞德西韦合成工艺的研究。截至目前，先后已有博瑞医药、海南海药、中国科学技术大学等宣布完成了对瑞德西韦的合成工艺开发。

目前，业内人士均认同，瑞德西韦落入了吉利德持有的化合物专利的保护范围，但迄今的讨论主要针对该化合物及其治疗新冠病毒用途的专利风险，笔者尚未查阅到对该化合物制备方法的专利问题进行讨论。可能有观点认为，既然实施化合物已然存在侵权风险，并且化合物专利的保护期可至2031年，加之以常规方式撰写的制备方法专利的保护力度通常弱于化合物专利，因此目前探讨制备方法的专利侵权风险的意义不大。

但笔者猜测，如果临床试验结果证实，瑞德西韦的确能够有效治疗新冠病毒患者，无论吉利德公司基于人道主义、公众形象、强制许可风险或其他因素的考虑，还是基于我国政府对知识产权保护的态度以及中美贸易协定进展等因素，出现吉利德以化合物专利对国内企业制造、销售瑞德西韦等行为申请禁令并获批的可能性不高，更大的可能是吉利德公司与我国药品监管部门基于利益平衡的考量进行协商处理。假设上述猜测属实，瑞德西韦合成工艺及中间体专利反而可能具有更为独特的商业价值。毕竟，化学领域通常认为，同一化合物可能存在多种合成方法/条件，这可能导致论证吉利德专利保护的合成工艺及中间体符合强制许可必要性的难度更高。相应地，如要求吉利德公司将涉及瑞德西韦的全部专利打包许可，或将面临更大的阻力。

另外，结合实践经验来看，为增强制备方法的专利保护力度，在此类专利申请中改变撰写方式或保护关键中间体的案例不在少数。而且，除非与吉利德公司达成合作，否则制造、销售或许诺销售瑞德西韦关键原料和中间体等行为是否存在侵权风险，也可能是包括CRO在内的企业感兴趣的话题。 

基于上述考虑，下文将结合吉利德公司的专利文献，对瑞德西韦合成工艺的相关专利问题进行初步分析。此外，笔者在阅读相关科研机构就其合成工艺改进的报道时，还发现存在影响其自身专利申请前景的潜在风险，故在本文最后一部分简要提及，以供参考。

一、吉利德开发的瑞德西韦合成工艺

目前，根据来自吉利德公司、美国陆军传染病医学研究所（USAMRIID）、美国疾控中心（CDC）、波士顿大学和加州大学圣迭戈分校等机构的科研人员先后于Nature 和J. Med. Chem. 发表的文献[1, 2]可知，瑞德西韦的已知合成工艺主要包括如下图所示的两种方案（其中化合物4b为瑞德西韦）：

根据该文献自述，第二代合成工艺相对于第一代而言，可使瑞德西韦的合成实现规模化，其主要取得如下改进：

（1）在步骤a中，使用碘代物20替换原路线中的溴代物，可在更为温和的条件下进行糖基化反应，使得同时提高收率和规模化制备成为可能；

（2）在步骤b的氰基化反应中使用TfOH，提高了β-端基异构体的选择性和收率；

（3）最为重要的是，发现在步骤h中使用二异丙醚结晶，易于获得单一异构体22b，随后可与缩丙酮保护的化合物21进行偶联反应，改善了瑞德西韦合成中的非对映选择性。

根据国家知识产权局新近发布的《抗击新型冠状病毒肺炎专利信息研报》[3]和笔者的检索结果，针对瑞德西韦合成工艺，吉利德公司目前在中国仅提交了申请号为201580059613.5的专利申请（申请日为2015年10月29日，PCT公布号为WO2016/069825A1，下称“613案”），尚未持有其他瑞德西韦合成工艺的中国专利申请或授权专利。

613案目前处于一通回案实审阶段。根据613案公开文本可知，其共有42项权利要求，分别至少寻求第二代合成工艺中的步骤a、b、c、d、e、f或h的单独保护，以及下列中间体的保护：

另外，阅读说明书可知，其实施例并未完全重复第二代合成工艺。

就该专利申请，国家知识产权局于2019年7月29日发出第一次审查意见，指出保护步骤a的权利要求1-9不具备创造性，且上述权利要求与权利要求10-41包含多项发明，不具有专利法第31条第1款规定的单一性。

吉利德公司于2019年12月12日提交意见陈述书，并将权利要求修改为26项，其中独立权利要求如下：

结合本次修改后权利要求书和上述已发表的文献可知，吉利德在613案中首先试图争取保护的技术方案包括：

（1）以第二代合成工艺步骤e和f（即偶联步骤）为必要技术特征的合成工艺；和

（2）尚未脱去缩酮保护基的中间体。

虽然结合现有技术、613案实施例和国外同族的审查历史来看，上述修改后的权利要求直接获得授权的可能性不高，但鉴于合成路线中偶联步骤被替换的可能性较低，建议相关方高度关注本案的授权前景和可能获得授权的保护范围，以降低由此导致的侵权风险。

鉴于吉利德公司仍有充分的机会就613案中已删除的技术方案或说明书记载的其他技术方案另行提交分案申请，为此对于第二代合成工艺中的其他步骤，以及现有技术中未知中间体的潜在侵权风险，建议相关方仍保持关注。

例如，613案原始权利要求40和41如下：

结合上述已发表的文献可知，上述权利要求40可能涵盖了第二代合成工艺中的关键步骤h，尽管613案说明书中公开了所述合适的溶剂可以为二异丙醚，所述合适的碱可以为Et3N，但实施例中似乎没有完整记载该步骤的工艺条件和相应的技术效果。

基于上述情况，假设吉利德公司就上述权利要求40提交分案申请，其是否能够获得授权，以及可能获得授权的保护范围，将影响原料药及中间体生产商实施化合物22b的侵权风险。

在进行专利侵权风险（又称FTO）分析时，通常不能仅根据专利的技术主题和发明点来限制检索和阅读文献的范围，否则可能因漏检导致不确定的风险。因此，若仅依据613案来排查专利侵权风险，则稍显自信有余，而审慎不足。实践中，即使制备方法专利申请未获授权，其他专利或专利申请仍存在排查侵权风险的必要性。受篇幅限制，下文仅以吉利德其他两件专利文献予以示例。

（1）中国专利ZL201180035776.1（下称“776案”）

776案的申请日为2011年7月22日，授权公告日为2015年11月25日。如已为业内知晓的，该专利权利要求1保护化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗副黏病毒科病毒感染。

阅读可知，该专利权利要求5为从属权利要求，进一步限定权利要求1所述的化合物可以选自下式化合物： 

权利要求5限定的化合物结构与上述第二代合成工艺的中间体4相同，但除此之外，该专利并未保护上述化合物的结构。

笔者认为，根据该专利说明书公开关于制备药物的内容、本领域公知常识及瑞士型权利要求的撰写习惯，将“化合物在制备药物中的用途”解释为“化合物作为中间体在制备药物中的用途”的可能性不高，故该专利对相关方实施中间体4构成专利壁垒的风险不高。

（2）中国专利申请201880028988.9（下称“988案”）

988案的申请日为2018年4月27日，目前处于待实审提案状态。根据该案公开文本可知，其发明目的包括开发瑞德西韦物理上稳定的形式，主要涉及结晶形式。但阅读其权利要求书即可发现如下事实：

独立权利要求82请求保护一种组合物，其包含纯度至少为99.1%的式I化合物（即瑞德西韦）；

从属权利要求83进一步限定所述组合物包含少于0.05% (w/w)的杂质A，但所述杂质A结构也与上述中间体4相同。

在杂质A为已知工艺的中间体的情况下，无论瑞德西韦中的杂质A源自合成分离过程还是原料药或制剂储存过程中的降解，这样的权利要求通常难以获得授权。但是，一旦这样的权利要求获得授权，或将有助于瑞德西韦化合物专利保护的“常青化”，为此应当受到相关方的关注。

三、关于信息披露的风险提示
 

不同于美国等部分国家法律规定的是，依据我国《专利法》的规定，在专利申请日之前，即使是申请人或发明人自行披露的信息，也将构成其在后提交专利申请的现有技术，除非该披露行为属于《专利法》第二十四条规定的“不丧失新颖性的例外”。

日前热议的瑞德西韦新用途专利申请事件中，仅就相关方在专利申请提交之前避免信息披露这一行为而言，的确应当获得肯定。根据笔者的实践经验，部分当事人或因不了解专利法相关规定，或因过于信任合作方，导致专利申请内容被意外披露后，再仓促寻求补救方式。尽管部分案例中，当事人的利益依法得到挽回，但仍存在损失难以弥补的情况。其中，较为典型的是科研人员在申请日前自行发表文章（包括会议论文），导致其披露行为无法适用“他人未经申请人同意而泄露其内容的”情况，或因披露时间超出了“不丧失新颖性的例外”所容许的期限。此外，另一种典型情况则是，尽管相关人士在申请日之后再发表文章，但文章中出现了与专利申请相抵触的内容，导致不利结果。

在目前已知关于合成瑞德西韦的信息披露中，上市公司的声明经过专业人士的审核后，通常能够基本上符合信息披露的要求，但科研人员的信息披露容易出现值得商榷的内容。下文以中国科学技术大学发布的报道[4]作为示例，供读者参考。在该报道中提及如下内容：

“多个核苷类似物已在抗病毒治疗方面具有重要应用，如法匹拉韦获批上市用于治疗流感病毒感染，利巴韦林用以治疗丙肝病毒和呼吸道合胞病毒，瑞德西韦的三期临床试验正在武汉开展，并在此前成功用于治疗美国首例 COVID-19 患者。然而，核苷类似物前药在实际合成中面临诸多挑战，它们的合成步骤复杂，总产率较低，多个药物中间体的提纯需要使用柱色谱分离，这些极大程度上限制了规模级制备。

在团队攻关过程中，首先针对手性膦中间体及其原料制备难以放大的问题，通过对反应原理的深入研究来发展反应技术和改进工艺，突破性地实现了一锅公斤级制备。研究中还创新发展了卤代碱基类似物的高效合成方法，三步反应，从原料到产物，不经色谱柱分离，即能获得高纯度产物，此创新路线适合工业级放大生产。碱基类似物与糖环偶联的关键性步骤，是核苷类似物前药合成的瓶颈之一，直接决定了核苷类似物合成的规模和总体收率。针对五元内酯环活性低、易于烯醇化和消除、卤代碱基类似物脱卤等关键难题，攻关团队创新性地提出了'大位阻金属有机反应物替代”、“多重保护基”、“添加镧系金属盐调控亲核性”等策略，并成功实现了规模级制备。

在攻关过程中所发展的关键中间体合成新技术正在撰写并拟申请发明专利。”

上述内容因公布于互联网，处于能够为公众获得的状态，为此构成在后提交的专利申请的现有技术，可以用来评价其授权前景。阅读上述内容并结合上述已发表的文献，不难想到上述攻关项目所针对的具体化合物和反应步骤。以瑞德西韦的合成工艺为例，其反应中间体需要进行保护的羟基位置、收率较低的步骤均是现有技术已知的，而报道中提及的“大位阻金属有机反应物”、“镧系金属盐促进亲和性”等工艺改进，也可能帮助或引导审查机构或利害关系人发现现有技术中的相关证据和技术启示，引起不必要的麻烦。因此，尽管笔者非常感谢科研人员的辛勤工作，也充分理解其取得科技攻关成果后的激动心情，但为了维护科研人员及其所属机构自身的权益，但仍建议避免在申请日之前公开披露不必要的信息，最好能够经过专业人士审核后再发布，以防对专利申请产生不利影响。

本文是在初步阅读相关文献后的一些感受。虽努力查核事实，但因连日宅于居所，恐有昏聩疏漏之处，恳请指正。如需就本文或相关内容讨论，请联系我们。