解析|明星索非布韦专利纷争的背后

转载自同写意微信公众号

2015-11-09

中

国国家知识产权局拒绝吉利德公司重磅级丙肝药物索非布韦前体药物的专利申请这一消息曾在业界引起轩然大波。与此同时，多家中国本土药企正在着手推出索非布韦的仿制药。那么，因专利保护不能获得上市批准的仿制药真的出现转机？国内药企挑战这一专利已无障碍？似乎没有这么简单，写意君特邀专利领域资深专家为您解读（相关背景资料在文末）。

美国

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索非布韦的专利和诉讼

薛之扬

博士

美国诺惟专利事务所

索非布韦授权专利和专利公开的数量没有精确统计。汤森路透在2014年8月公布了一份索非布韦专利检索报告，称索非布韦共有21族专利，在30个国家地区有279件专利申请或授权专利。但这篇报告的数据并不完整，数件列于FDA橙皮书（Orange Book）上的专利没有被收入。

迄今为止，橙皮书所列Sovaldi相关专利共有7件，为US7964580（有效期至3/26/2029）、US8334270（有效期至3/21/2028）、US85807659（有效期至3/21/2028）、US8618076（有效期至12/11/2030）、US8633309（有效期至3/26/2029）、US8889159（有效期至3/26/2029）、US9085573（有效期至3/21/2028）；橙皮书所列Harvoni相关专利共12件，包括上述7件专利Sovaldi相关专利，其它5件为US8088368（有效期至5/12/2030）、US8273341（有效期至5/12/2030）、US8735372（有效期至3/21/2028）、US8822430（有效期至5/12/2030）、US8841278（有效期至5/12/2030）。

这些专利保护活性组分、剂型和组合物、使用方法、衍生物等，但不包括制备方法、代谢物、或中间体。专利的撰写和审查过程十分严密细致。例如，US7964580的说明书长达225页，审查过程中申请人和审查员引用了四百多件现有技术文件。本人经初步检索显示吉利德还有数十件相关专利申请正在审理，其中部分申请授权后很可能会加入橙皮书。这些专利交织成一张严密的防护网，旨在拖延仿制药上市的时间。如果成功，仿制药要到2030年才能在美国上市。而仿药要无效这么多专利，其难度可想而知。

美国境内围绕索非布韦的诉讼在其获FDA批准上市之前就已经开战。罗氏（Roche）在2013年提出仲裁请求（arbitration），打响索非布韦诉讼的第一枪。早在2004年罗氏和当时索非布韦的研发公司法莫赛特（Pharmasset）签订合作研发协议。协议授予罗氏代号为“PSI-6130”的化合物和其前药的排他许可。罗氏声称索非布韦即为“PSI-6130”的前药，因此罗氏有索非布韦的排他许可权。此案在2014年8月以吉利德获胜告终。

第二起诉讼的当事双方为吉利德和默沙东。2013年8月30日，吉利德首先在北加州联邦法院提出确认判决要求（Declaratory Judgement）, 请求法院判决索非布韦不侵犯默沙东的美国专利US7,105,499和US8,481,712。吉利德诉状称默沙东在2013年7月末8月初数次致电吉利德，要求吉利德以销售额10%的费率许可默沙东的US7,105,499和US8,481,712专利。默沙东随即反诉吉利德侵犯其专利权。此案还在审理过程中。

第三起诉讼在2013年12月1由Idenix Pharmaceuticals（位于美国麻省剑桥的生物医药公司）在麻省联邦法院和特拉华联邦法院提起，指控吉利德的索非布韦侵犯Idenix的美国专利US6,914,054、US7,608,597和US7,608,600。Idenix还主张其US7,608,600专利的优先权早于吉利德的US8,415,322专利，并在美国专利商标局提出确认优先权的抵触审查程序（Interference Proceeding）。抵触程序败诉后，Idenix于2015年5月21日在特拉华联邦法院要求复议。Idenix主张的这几个诉讼都在审理中。2014年Idenix被默沙东以38.5亿美元收购，几乎可以肯定Idenix的诉讼现在由默沙东主导。

由此可见现阶段默沙东是索非布韦专利战的主要对手。Sovaldi和Harvoni的5年新药独占期分别于2018年12月6日和2019年10月10日截至。届时是否有仿药挑战，我们拭目以待。

中国

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索非布韦的专利与仿制

刘元霞

北京知元同创知识产权

代理事务所合伙人

在中国，吉利德公司已拥有涉及索非布韦的2件专利（专利号分别为ZL200480019148.4和ZL201080032541.2）和11件专利申请，另有6件已公开的PCT专利申请选定了中国，后续也将可能会进入中国国家阶段。这些专利及专利申请的主题涵盖了索非布韦、中间体、活性化合物、组合物、药物制剂、制备方法、晶体、用途、治疗方法和联合用药等各个方面。在已获得授权的2件专利中，ZL200480019148.4保护活性化合物和多种中间体，ZL201080032541.2保护索非布韦的制备方法。

目前，吉利德在中国仅有1件PCT专利申请涉及索非布韦。该申请的申请号为200880018024.2，申请日为2008年3月26日。2015年5月21日，国家知识产权局专利局（SIPO）以不具备创造性的理由驳回该申请。不过，吉利德公司已在法定期限内向国家知识产权局专利复审委员会提交专利复审请求，目前该案件已进入合议组审查阶段。我们理解，鉴于该申请的重要性，吉利德公司应会尽最大努力争取该项申请的专利权。

我们还发现，中国有多家仿制药企业已启动对索非布韦的专利布局，包括索非布韦的晶型、制备方法、中间体、片剂、复方包衣片剂等，并已有超过10家药企向CFDA提交临床试验申请。

丙肝的感染与乙肝相比慢性化程度更高，且更容易发展为肝硬化和肝癌。据媒体报道，中国丙肝感染率约为3.2%，患者人数约4000万。中国作为丙肝感染的大国势必成为索非布韦在全球的重要市场之一。但由于索非布韦尚未在中国批准上市，中国的丙肝患者只能通过非官方渠道获得索非布韦。考虑到在吉利德承诺提供低价药品的91个发展中国家中并不包括中国，因而即便索非布韦进入中国，绝大多数的中国患者也难以负担起其高昂的治疗费用。

鉴于上述情形，对中国患者而言，如果能够成功规避专利侵权，或者成功宣告专利无效，将会是极大的利好。当然，成功宣告专利无效依赖于有效的证据、理由及丰富的诉讼经验。对于尚未授权的专利申请，如果能够及时提交公众意见，也将是一个阻止专利授权、避免后续诉累的不错选择。

中国

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解读索非布韦专利遭拒

黄泽雄

北京邦信阳专利商标代理

有限公司高级合伙人

我们一直在关注索非布韦在中国受专利保护的情况和请求宣告其关键专利无效的可能性。现在可以公开说的有几点想法：

第一，索非布韦受到多个中国专利申请/专利保护，某个专利申请被驳回或某个专利被宣告无效，并不能保证能仿制这一个上市药品；

第二，所说的这个申请应该是由于审查员认为缺乏创造性而驳回的，而创造性的评价意见被质疑的余地比较大，申请人在复审阶段、以及在行政诉讼的二个审级中翻盘也有不小可能性，现在就认为涉及索非布韦的这个专利申请死定了还为时过早；

第三，鉴于这个药物具有极为重要的医疗价值和经济、社会价值，中国仿制药企业受到专利局这个驳回决定的鼓舞，应该会发起一波挑战同类专利的浪潮，谁找到更强有力的证据并有争效地使用这些证据，谁就会有较大些的机会，也就是说“事在人为”而并非“机会均等”。中国仿制药企业作为利益共同体可以采用的最佳策略是集团作战，分工挑战涉及该药品的不同专利，阻击专利申请，合力扫清主要的专利障碍，但要做到形成合力很难；

第四，不管是专利局还是未来其它机关做出了否定任何一个涉及索非布韦的专利或专利申请的决定/判决，一定要在法律上有说得过去的理由，不能也不会是大家说的“耍流氓”，中国人目前还不大会在美国人面前“耍流氓”。

曹津燕

北京瑞恒信达知识产权

代理事务所所长

索非布韦前体化合物的专利申请在实质审查阶段被驳回，这只是专利申请完成了一个阶段的审查，后续还有复审以及可能的行政诉讼程序，会走到哪一步要看吉利德对这个专利的重视程度和决心多大。以我对吉利德的了解，这个案子会打到最高审级。目前，由于吉利德还没有放弃复审，所以现在这件申请还不能被认为彻底失去权利了，只能算是处于未决状态（pending）。这个阶段如果有企业试图仿制，还是存在日后被诉侵权的风险。我个人觉得，无论吉利德还是仿制企业，不管走到哪个程序，都要拿出有利的客观证据，现在的判决都要公开，法院不会仅仅凭借政治影响判案的。

就吉利德案例，是否适用专利诉讼中停止侵权民事责任的适用范围，不能进行仿制？那么官司拖得越长越有利于吉利德，这是不是一个较好策略？

曹津燕：理论上讲，专利申请没有被授权之前，只受临时保护，最终是否会侵权，要看专利申请最终是否被授权。如果经过所有审级，最终申请人也没有得到权利，那么仿制企业的长期等待就是很高的成本，而且可能由此错失首仿良机。但是，如果坚决仿制，就要做好专利授权后挑战专利有效性的准备，并且要在专利未决之前尽可能搜集现有技术的相关证据，通过提起反对授权的公众意见，阻止专利授权。

专利临时保护是否需要最后授权的权利要求要跟专利申请公开时基本相符？

曹津燕：不需要，只要专利授权了，即使授权的专利权利要求发生了巨大的变化，如果仿制企业的技术方案落入获得授权的权利要求保护范围内，还是涉嫌侵权。这还只是字面上侵权，还没有涉及更为复杂的等同侵权。

索非布韦背景资料

索非布韦（英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi）是由美国法莫赛特股份有限公司（Pharmasset，Inc）发明，吉利德（Gilead Sciences Limited）公司开发上市的 HCV NS5B依赖性RNA聚合酶的抑制剂，其400mg片剂于2013年12月6日由FDA批准在美国上市，和利巴韦林（ribavirin）联合使用治疗基因型2和基因型3慢性丙型肝炎。2014年10月10日，FDA批准索非布韦（400mg）和雷迪帕韦（ledipasvir）（90mg）的复方片剂上市，商品名Harvoni, 治疗基因型1丙型肝炎。2014年Sovaldi和Harvoni总销售额为124亿美元。

索非布韦属于前药，口服后在肝细胞内首先生成一磷酸核苷，再经磷酸化生成具有活性的三磷酸核苷。三磷酸核苷因其所具有的极性有碍于过膜吸收而只能以前药的形式（即索非布韦）给药。该药物现已在美国和欧盟各国获批上市，但相关专利和专利申请在美国、欧盟、中国、印度、俄罗斯和南美均已受到包括默沙东在内的多家公司的挑战。

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